年產(chǎn)430噸貝諾酯的生產(chǎn)工藝設(shè)計-在線瀏覽
2024-12-19 21:27本頁面
【正文】 胺、緩激肽等形成 , 降低炎癥組織中血管通透性 , 消除水腫等一系列抗 炎作用 , 故療效顯著。由于體內(nèi)分解不在胃腸道，因而克服了阿司匹林對胃腸道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃潰瘍等缺點(diǎn)。 貝諾酷系中性化合物 , 在胃腸道內(nèi)不發(fā)生水解反應(yīng) , 基本無刺激。 又因其有解熱作用 , 對結(jié)合合并泌尿系感染而發(fā)熱患者更為有益。 三、 合成工藝路線及選擇依據(jù) 合成路線的選擇 根據(jù)文獻(xiàn)報道，目前貝諾酯的合成路線主要有以下 2 條： a) 、 合成路線一 ~ 3 ~ 此路線 酰氯化過程中采用吡啶為催化劑 , 但此催化劑具有強(qiáng)烈的刺激性 , 并且雖然吡啶可與?；噭┬纬山j(luò)合物而增加?；钚?, 但本路線采用無水操作以防水解時 , 其?；钚悦黠@下降 。在酯化時 , 使用大量的丙酮作吡啶縛酸劑 , 而丙酮對撲熱息痛和產(chǎn)品 的溶解度差 , 導(dǎo)致貝諾酯收率僅 60%左右 , 并且產(chǎn)品質(zhì)量差 , 生產(chǎn)上亦存在危險性。 酯化反應(yīng)以相轉(zhuǎn)移催化劑催化 , 可縮短反應(yīng)時間 ,收率高。 選擇依據(jù) 通過對所設(shè)計的兩條合成路線的研究 ,本文選擇了路線二作為貝諾酯的最終合成路線。酯化一步加入 PEG1000 作為相轉(zhuǎn)移催化劑 , 其操作簡單、后處理方便 , 縮短了反應(yīng)時間 , 能顯著提高反應(yīng)的選擇性和收率。酰化反應(yīng)加入催化劑 DMF可降低反應(yīng)溫度 , 得酰氯質(zhì)量好。 最佳工藝條件 反應(yīng)溫度的影響 在制備阿斯匹林酰氯時 ,在低溫下制備酰氯的反應(yīng)速度太慢 ,但高溫條件下制備的酰氯色澤較深 ,用所得酰氯合成貝諾酯的收率低、質(zhì)量差 , 經(jīng)多次實驗 , 發(fā)現(xiàn)理想的溫度是 30 ℃。綜合考慮較理想的酯化溫度為 0～ 5 ℃。故較理想的 NaOH 溶液組成為 5 %。在不加催化劑制備酰氯反應(yīng)時要在 70～ 80 ℃溫度下進(jìn)行 ,由此酰氯所得貝諾酯的收率僅 50 %。加入 DMF后可明顯降低酰氯的反應(yīng)溫度 ,且所得酰氯的質(zhì)量好 ,酰氯的收率隨 DMF 用量增加而提高 ,當(dāng) DMF 摩爾分?jǐn)?shù)為阿斯匹林的 5 %時 ,催化效果達(dá)到最佳 ,繼續(xù)增加 DMF 用量對提高酰氯收率作用不大。若不加有機(jī)溶劑 ,在水溶液中酯化 ,貝諾酯的收率僅為 45 %。~ 5 ~ 考慮甲苯毒性較小 ,故選用甲苯 水反應(yīng)介質(zhì)。酯化是在 NaOH 的甲苯溶液中非均相酯化 ,可得到高質(zhì)量和高收率的貝諾酯 ,改進(jìn)的工藝比原工藝收率提高 30 % ,更便于工業(yè)化生產(chǎn)。 2) 在裝有滴液漏斗、攪拌的 100 mL三頸瓶中 ,加入撲熱息痛 9 g, 加水 50 mL, 在0~ 5℃ 攪拌下緩緩加入 5% 氫氧化鈉水溶液 50mL, 使撲熱息痛全部溶解。反應(yīng)完畢 , 抽濾 , 冷水洗至中性 , 得白色貝諾酯粗品。 貝諾酯帶控制點(diǎn)的工藝流程圖：（見 圖紙 ） 五、 工藝設(shè)計及計算 ~ 6 ~ 物料衡算 由實驗可知合成一批目標(biāo)物所需要的操作時間（反應(yīng)時間、加料時間、冷卻時間等總和）為 4小時。間歇操作通常采用釜式反應(yīng)器，且反應(yīng)過程中既無物料加入，又無物料輸出，因此，可視為恒容過程。 由于藥品生產(chǎn)的規(guī)模一般較小，且品種多、生產(chǎn)工藝復(fù)雜，而間歇反應(yīng)器具有裝置簡單、操作方便、適應(yīng)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，因此，在制藥工業(yè)中有著廣泛的應(yīng)用。 根據(jù)反映物料的性質(zhì)，罐體內(nèi)壁可內(nèi)襯橡膠、搪玻璃、聚四氟乙烯等耐腐蝕材料。標(biāo)準(zhǔn)釜底一般為橢圓。目前，釜式反應(yīng)器的技術(shù)參數(shù)已實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化。 主要技術(shù)參數(shù)的計算如下： (一 ) 反應(yīng)器總?cè)莘e的計算 1. 乙酰水樣酰氯的制備 過程， RV 、 TV 的計算 反應(yīng)前后物料的密度為 1350kg/ 3m ，阿司匹林、 SOCl乙酰水楊酰氯、貝諾酯的相對分子質(zhì)量分別為 ， ， ， 。RVV??? （ + ） ~ 9 ~ 31h3= h 39。hRV??????其 中 ， ； 每 小 時 所 需 處 理 的 物 料 體 積 ， ； 反 應(yīng) 器 的 有 效 容 積 或 反 應(yīng) 體 積 ， 即 物 料 所 占 有 的 體 積 ， ； 達(dá) 到 規(guī) 定 轉(zhuǎn) 化 率 所 需 要 的 時 間 ， ； 輔 助 操 作 時 間 ， 。 = 527 = m =2 48. 93RVL??? ? ?每 小 時 處 理 的 物 料 體 積 為 VV （ ） （ + ） 2) 反應(yīng)釜總?cè)莘e的計算 = RT VV ? = 3= 0 .3 3 1 90 .7 5 其中 ? 取 ~ 2. 貝諾酯的制備 1） h 39。 = h V m hmh39。 3h3h= +0 .68 120 = 005 m1350= 39。) ( 39。)24dhT S TVVVVN N N? ? ? ? ? ? ? ? ????? ?? ? ?3mTSV其 中 — — 單 釜 容 積 ， ； N? — 釜 式 反 應(yīng) 器 的 臺 數(shù) 。 1. 乙酰水樣酰氯的制備過程 3( 39。) 0 .8 7 1 .1 2= = 0 .9 2 8 6 = 0 .9 0 4 8 m1T S TVV N? ? ??? ? (三 ) 釜式反應(yīng)器主要工藝尺寸的確定 釜式反應(yīng)器的高度 H為直徑 D的 ，釜蓋和釜底均采用標(biāo)準(zhǔn)橢圓封頭，封頭高度 1H (不含直邊 )為直徑的 。 則釜式反應(yīng)器的總?cè)莘e高度 2H （含直邊）為 ? ? ? ? ?21= 2 1 . 2 2 0 . 3 0 . 6H H H D D D 反應(yīng)器總?cè)莘e 2 3 2 3 32 0 . 2 6 2 0 . 6 0 . 2 6 2 0 . 7 3 344TSV D H D D D D D??? ? ? ? ? ? 1. 乙酰水樣酰氯的制備過程 3 3 30 .7 3 3 = 0 .7 3 3 0 .3 3 1 9 mTV D D? ? ? 解得 D= 圓整 D=800mm 2. 貝諾酯的制備 3 3 30 .7 3 3 = 0 .7 3 3 0 .9 2 8 6 mTV D
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