【正文】 一位診斷者認(rèn)為異常，而另一位則認(rèn)為正常。 ? （ 8） 病人的依從性是臨床試驗(yàn)成敗的重要環(huán)節(jié) ? 臨床試驗(yàn)由于病人的病情、性格、習(xí)慣、思想狀況、文化程度、生活水平等方面的差異，對(duì)給予的處理因素，不一定能完全接受；對(duì)采取的措施不一定能完全服從；臨床試驗(yàn)過程中，向病人收集研究資料，病人不一定能完全配合，這種接受（服從，配合）的程度，就是病人依從性的高低。因此，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)必須指定有效的措施提高病人的依從性，并建立一些測(cè)定依從性高低的方法，以估計(jì)依從性對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響的程度。由于季節(jié)差異，疾病的自然進(jìn)展，試驗(yàn)初期患者的情況與試驗(yàn)后期患者的情況的差異，試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)必須考慮這種“時(shí)間差”對(duì)結(jié)果影響。 ? （ 10） 臨床試驗(yàn)過程中，脫離觀察（或失訪）的病例多 ? 臨床試驗(yàn)過程中，病人脫離觀察往往由以下原因所致：病人用藥后出現(xiàn)問題或病情惡化，或病人遷移他地，或病人自己改用其他治療等原因。 ? （ 11） 臨床試驗(yàn)資料有關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的特點(diǎn) ? 統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)一般只能得出“有無差別”的判斷，若觀察單位多，組間均數(shù)或率差別小時(shí)，也可檢出藥效的差別，但是總體的差別程度如何，是不明確的。 ? 2）確定新藥和舊藥療效相差到什么程度才有意義，研究者需從臨床應(yīng)用的實(shí)際價(jià)值來考慮。舊藥的安全性通過大量臨床應(yīng)用后業(yè)已明確，新藥比舊藥具有相對(duì)大的危險(xiǎn)性。 ? （ 13）臨床試驗(yàn)資料非正態(tài)分布多 ? 統(tǒng)計(jì)處理時(shí)，應(yīng)將非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)變換為正分布，或采用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法。 ? （ 14）多指標(biāo)的臨床試驗(yàn)資料需進(jìn)行綜合分析 ? 臨床試驗(yàn)的藥效評(píng)價(jià)是依據(jù)多數(shù)癥狀指標(biāo)和觀測(cè)值作出的綜合評(píng)價(jià)。 第一節(jié) 病因研究與評(píng)價(jià) 一種事件出現(xiàn)，必定有其一定的原因。因此， 在臨床醫(yī)學(xué)科研中 ,病因?qū)W（ etiology）的研究與評(píng)價(jià)占有重要的地位，它不僅決定著診斷的正確、治療的得當(dāng)，而且關(guān)系到預(yù)防疾病的決策和效果 。 ? 臨床醫(yī)師研究病因，有得天獨(dú)厚的條件，當(dāng)病人就醫(yī)時(shí)常常會(huì)問：我為什么會(huì)得這個(gè)??？這就迫使臨床醫(yī)師去思索、詢問、追溯可能致病的直接病因和危險(xiǎn)因素，再有針對(duì)性地進(jìn)行一系列客觀檢查，從病人那里得到大量的信息，最后經(jīng)過分析比較，找出病因，有利于實(shí)施更有效的治療。 一、病因的概念和范疇 ? （一）病因與危險(xiǎn)因素 ? 病因即引起某一特定疾病的直接因素，又稱致病因素或直接病因。 ? （二）環(huán)境因素 ? 某些環(huán)境因素在一定條件下可稱為病因或危險(xiǎn)因素。 二 、 病因概念的發(fā)展 ? （或特異病因說） ? 19世紀(jì)末，由于微生物學(xué)的發(fā)展， Pasteur和 Koch證實(shí)人和動(dòng)物的某些疾病是由微生物引起的。第一個(gè)被證實(shí)符合這些原則的疾病是炭疸，以后發(fā)現(xiàn)另一些傳染病也符合這些原則。只有當(dāng)此特異因子是一種強(qiáng)有力的傳染因子，或者有足夠數(shù)量時(shí)才符合這些原則。 ? 在單病因說的思想指導(dǎo)下，人們把病因歸納為：①生物因素，主要是各種病原微生物；②物理因素，如聲、熱、光、電、放射線等超過正常范圍后均可致病，此外還有損傷；③化學(xué)因素，如農(nóng)藥、化學(xué)藥品、各種營(yíng)養(yǎng)要素等。有學(xué)者將這三種因素的相互作用表示為：流行病學(xué)三角學(xué)說（ Gordon）， Ront（ 1982）、岡田搏（ 1982）分別用圖表示病原、宿主、環(huán)境三者的關(guān)系；Susser（ 1973）繪圖（車輪模式）表示三者的關(guān)系。 ? ? 隨著對(duì)病因知識(shí)的積累，認(rèn)識(shí)到多種慢性病或非傳染病，甚至于急性疾病和傳染病的病因并不是單一的。在這種情況下，暴露于結(jié)核桿菌，才受到感染，此后結(jié)核桿菌侵襲組織才發(fā)生結(jié)核病。這兩種傳染病的發(fā)生都不僅僅是細(xì)菌這一個(gè)因素所能引起的?？梢杂性S多因素作用而引起一種疾病（如吸煙、高血壓、高膽固醇血癥對(duì)于冠心?。?，也可以一種因素與多種疾病有關(guān)（如 EB病毒與傳染性單核細(xì)胞增多癥、鼻咽癌、非洲兒童惡性淋巴瘤；吸煙與肺癌等多種癌癥、冠心病等）。 ? 從流行病學(xué)觀點(diǎn)，有四類因素在疾病病因中起作用。它們是： ? （ 1）易患因素（ predisposing factors）：如年齡、性別、過去的疾病可以形成對(duì)某病因的易感狀態(tài)。相反的狀況又有助于疾病恢復(fù)、維持健康。 ? （ 4）加強(qiáng)因素（ reinforcing factors）：屢次暴露于致病因子或做不適宜的重工作，可以加重已發(fā)生的疾病或狀態(tài)。一種危險(xiǎn)因子（如吸煙）可能和許多種疾病有聯(lián)系，而一種疾?。ㄈ绻谛牟。┯挚赡芘c許多危險(xiǎn)因子有關(guān)。 三、病因的研究方法 ? （一）現(xiàn)況調(diào)查 ? （二）病例對(duì)照研究 ? （三）隊(duì)列研究 ? （四）干預(yù)試驗(yàn)研究 ? （五）動(dòng)物模型在病因研究中的意義 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) ? 醫(yī)學(xué)科研中經(jīng)常要用動(dòng)物進(jìn)行各種實(shí)驗(yàn) ， 通過實(shí)驗(yàn)觀察和分析來解決生物醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)中存在的問題 ， 即動(dòng)物實(shí)驗(yàn) ——模型實(shí)驗(yàn) 。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) ? 在人為的條件下進(jìn)行 ， 嚴(yán)格地控制實(shí)驗(yàn)條件和模擬人在各種情況下的實(shí)驗(yàn) ， 可以最大限度地獲取反映實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的樣本和資料 。 否則 ， 不僅造成不必要的浪費(fèi) ，而且會(huì)影響到實(shí)驗(yàn)進(jìn)程和結(jié)果判斷 。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) ? 以科學(xué)研究為目的而進(jìn)行科學(xué)飼養(yǎng)繁殖的動(dòng)物稱為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 ， 動(dòng)物模型必須滿足下列三個(gè)條件： ? 模型與原型之間必須具有相似的關(guān)系 ， 而且有明確的表達(dá)和精確的規(guī)定 ， 即 模型與原型具有相似性 。 ? 對(duì)模型的研究能夠得到關(guān)于原型的信息 。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) ? 模型實(shí)驗(yàn)的過程包括：建立模型 ， 從原物客體過渡到動(dòng)物模型；其次是對(duì)模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)；最后把動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到的結(jié)果轉(zhuǎn)移到人體上 ， 即從模型再回到原物客體 。 實(shí)驗(yàn)中應(yīng)按設(shè)計(jì)嚴(yán)格選擇健康合格的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 。 不同種系的動(dòng)物有不同的生物學(xué)特點(diǎn)：選擇敏感動(dòng)物及設(shè)立嚴(yán)格的對(duì)照是實(shí)驗(yàn)成敗的關(guān)鍵 。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)雖有一定不足之處 ， 但仍是極其重要的醫(yī)學(xué)研究方法 ， 每一個(gè)從事醫(yī)學(xué)科研的人員必須懂得并掌握進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基本知識(shí)和技術(shù) 。這藥名叫 “ 反應(yīng)停 ” （ 沙利度胺、 酞胺哌啶酮、Thalidomide）， 1957年首次被用處方。究其原因是孕婦服用了 “ 反應(yīng)停 ” 。 經(jīng)過很長(zhǎng)一段時(shí)間法律上的交鋒，開發(fā) “ 反應(yīng)停” 的醫(yī)藥公司同意賠償受害者的損失。它提醒人們，任何新藥在用于臨床之前必須經(jīng)過徹底檢驗(yàn)。一般過程是運(yùn)用臨床各種診察手段，擁有充分的感性材料，經(jīng)過綜合分析衡量比較，有時(shí)還要經(jīng)過動(dòng)態(tài)觀察提高到理性認(rèn)識(shí)，作出對(duì)疾病的全面判斷。 診斷性試驗(yàn)是在臨床上用于確定或排除疾病的試驗(yàn)方法。選用哪種試驗(yàn)方法則疾病而定，但每種試驗(yàn)方法都有各自的標(biāo)準(zhǔn)。 第二節(jié) 診斷性試驗(yàn)的研究與評(píng)價(jià) 對(duì)診斷疾病的方法進(jìn)行研究，不僅包括各種實(shí)驗(yàn)室檢查，也包括病史體檢所獲得的臨床資料、X線、放射性核素、超聲診斷及各種公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如急性風(fēng)濕熱的 Jones診斷標(biāo)準(zhǔn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的 ABA診斷標(biāo)準(zhǔn)。 一項(xiàng)有實(shí)際意義的診斷方法應(yīng)是真實(shí)可靠、快速安全、費(fèi)用低，無或少損害，有利于早期診斷，從這個(gè)意義上講，診斷方法的研究，正是為了尋找敏感性高和特異性強(qiáng)的診斷方法來提高診斷的準(zhǔn)確性，以減少漏診和誤診。 隨著醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，診斷技術(shù)日新月異，種類繁多，許多診斷方法的研究，已不再是臨床醫(yī)師所能勝任，但任何新的診斷方法的設(shè)想、試用、完善和評(píng)價(jià)都離不開臨床醫(yī)師。 診斷性試驗(yàn)的方法主要由診斷指標(biāo)和診斷標(biāo)準(zhǔn)兩部分組成。僅憑被診斷者主觀感覺的指標(biāo)作為診斷指標(biāo)，往往很難反映真實(shí)情況。因?yàn)橛稍\斷者主觀判斷，不同的人常易出現(xiàn)不同的判斷。 ③ 客觀指標(biāo)：能用儀器加以客觀測(cè)定的指標(biāo)。 所以盡量選擇“客觀指標(biāo) 半主觀指標(biāo) 主觀指標(biāo) （二）、診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇與確定： 診斷指標(biāo)確定好以后，應(yīng)該確定一個(gè)“診斷標(biāo)準(zhǔn)”（界限）區(qū)別為“正常、異?！?。 例如，血清尿酸濃度到什么水平發(fā)生痛風(fēng)的危險(xiǎn) 性升高？國(guó)外人群調(diào)查資料表明，血尿酸水平低于 ，隨著血尿酸水平 的升高，發(fā)生痛風(fēng)的危險(xiǎn)也增加。 那么血尿酸異常值應(yīng)確定在何處？即達(dá)到什么水 平前尚可現(xiàn)有的方法防止痛風(fēng)的發(fā)生？ 從臨床治療實(shí)際來考慮，血尿酸異常值應(yīng)確定在 。 可靠性 →在相同條件下，重復(fù)試驗(yàn)獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。 真實(shí)性指標(biāo)； 靈敏度（ %） [真陽(yáng)性率 ]= 100%→金標(biāo)準(zhǔn)確定為有病，按該試驗(yàn)判斷為陽(yáng)性的百分率。 “特異度”與“靈敏度”二者之間的關(guān)系如何？可以如此說明“（如圖所示） 當(dāng)“血糖水平標(biāo)準(zhǔn)”下降時(shí)，靈 ↑，特 ↓，漏 ↓，誤 ↑ 當(dāng)“血糖水平標(biāo)準(zhǔn)”上升時(shí)，靈 ↓，特 ↑，漏 ↑，誤 ↓ 所以選擇“診斷標(biāo)準(zhǔn)”原則為： ①假陰（漏診）與假陽(yáng)（誤診）同等時(shí)，選擇“靈” =“特處”，分界線處或 r最大處 ②嚴(yán)重疾病，早期診斷，后果好，否則后果嚴(yán)重，選擇“靈”高處，“誤” ↑↑（如毛囊炎） ③如果治療不理想，確診費(fèi)用高，治療費(fèi)用高，選擇“特”高處，“漏” ↑↑[ROC（曲線） ]（左側(cè)拐點(diǎn)） 可靠性指標(biāo) ①對(duì)于計(jì)量資料來說：可以用“變異系數(shù) CV“反應(yīng) ②對(duì)于計(jì)數(shù)資料來說：可用“符合率”反應(yīng) 陽(yáng)性符合率 陰性符合率 “符合率”是指該“試驗(yàn)”與“金標(biāo)準(zhǔn)”結(jié)果相比時(shí)，二者相同的百分率。 臨床醫(yī)師每天都要看“化驗(yàn)單”，其結(jié)果為（ +）或（ —）時(shí)，如何判斷它的診斷價(jià)值，這時(shí)需要考慮，“該檢查是處于高患病人群，還是低患病人群”。 ① 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值 PV（ +）被測(cè)驗(yàn)人為陽(yáng)性真正患病的概率 ②陰性預(yù)測(cè)值 PV（ ）被測(cè)驗(yàn)人為陰性真正不患病的概率 說明：在不同患病率的人群中，陽(yáng)性結(jié)果的預(yù)測(cè)值不同，如 患病率為 2%→PV（ +） =29% 患病率為 1%→PV（ +） =17% 再如：一個(gè)靈敏度，特異度均為 95%，在不同患病率時(shí)的預(yù)測(cè)值 患病率低時(shí)， PV（ +）低，所以只有在較高“患病率”進(jìn)行篩檢才有意義。 療效的研究與評(píng)價(jià)是用來在病人身上比較不同治療效果的一種科學(xué)的、具有說服力的試驗(yàn)方法。目的是研究各種治療措施的療效和不良反應(yīng)。 （一）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) ? 在臨床進(jìn)行藥物等治療方法的效果觀察時(shí)，所遇到的影響因素遠(yuǎn)較在實(shí)驗(yàn)室復(fù)雜得多，而且不易控制。周密的試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)包括： ?