【正文】 合物 作為臨床藥物使用， 歷史悠久。很多 研究及 臨床藥效 均表明 此類 生物堿具有免疫調(diào)節(jié)、 保 肝、 消 炎、抗腫瘤 和 病毒等藥理作用 [ 9 ]。 抗病毒作用 也十分顯著，如 可使乙肝病毒 DNA（ H B V D N A）、 H B c 1 9 M、 H B e A g轉(zhuǎn)陰 [ 1 0 ] . 胡淑萍等 的 研究 表明 ，苦參堿 對 腫瘤細胞 具有 直接殺傷 和間接誘導的作用 ， 可以 誘導某些腫瘤細胞 ，使其 分化為正常細胞 或 凋亡 。 苦參堿在農(nóng)藥方面的研究和應(yīng)用 苦參堿 在我國農(nóng)作物病蟲害防治 歷史上 已有不少記載 ， 據(jù)相關(guān)書籍資料記載， 苦參堿 可以 防治 2 0多種衛(wèi)生 及 農(nóng)業(yè)害蟲。 自 上世紀末 苦參堿農(nóng)藥 獲得登記 并用于商品化生產(chǎn) 以來，國內(nèi)先后研 究和開 發(fā)出多種 不同劑型的 苦參堿農(nóng)藥， 并與其它農(nóng)藥進行復配或者混合使用，已開發(fā)出多種混劑，顯著提高了對 蚜蟲、紅蜘蛛、菜青蟲、黏蟲以及梨黑星河南科技大學畢業(yè)設(shè)計（論文） 3 病、蘋果輪紋病、辣椒病毒病 等作物病蟲害的防治效果 [ 1 3 ]。 竇利鋒等 [ 1 5 ]在 田間試驗 條件下，將 0 . 3％復方苦參堿水劑 稀釋成 800倍液 、 1 5 0 0倍液、 2021倍液 等不同濃度的藥劑，用于 防治蚜蟲 ，防治 效果 均很 理想， 而且施 藥 21天 后 ，各處理 組的 平均防效仍 高達95％， 此實驗表 明 ，該 藥劑 藥 效期 較 長， 控制 蚜蟲 能夠達到較好的防效 。 據(jù) 報道 ， 苦參堿 具有調(diào)節(jié)農(nóng)作物 生長 發(fā)育的作用 ， 當用 苦參堿 農(nóng)藥對 離體 的 黃瓜子葉 進行處理后，實驗結(jié)果表明，其鮮 重和干重 均與施藥 濃度 呈正相關(guān)，而且 均與對照 組 存在顯著差異 [ 1 7 ]。伴隨著組合化學技術(shù)的不斷改進，植物源藥物日益成為較為 新 穎 的 研究 課題 [ 1 8 ]。 張靜濤 以苦參堿類似物槐果堿為原料， 設(shè)計并合成了 一系列胺基苦參堿 ， 構(gòu)效關(guān)系 研究 顯示 ，游離 于 末端 的 氨基 能夠 顯著提高 此類化合物的 生物活性 [ 1 9 ]。 韓曉玲 以槐果堿為先導化合物 ，設(shè)計 合成了四類苦參堿衍生物，通過研究這些化合物的殺蟲殺菌活性 ， 結(jié)果顯示，它們在滅殺 細菌繁設(shè)計合成一個含噻二唑活性基團的苦參堿類化合物 4 殖體 等方面 具有較好的 效果 ， 在實際生活中 可 用于殺菌 消毒 ；在 殺蟲活性方面 ，殺蟲效果 與 噴霧量成正比，四 類衍生物 的生物活性均 比 母體苦參堿和槐果堿 有很大提高 [ 4 ]。多種噻二唑類化合物如：葉枯唑、敵枯雙、噻氟隆等作為農(nóng)藥已投入使 用 [ 2 1 ]。 Li J i a n e t a l .以松香樹脂為先導物，經(jīng)多步修飾， 合成了一系列含有噻二唑活性基團的肼類化合物， 殺蟲 活性研究表明，多種化合物對粘蟲 具有 顯著的毒殺活性 [ 2 3 ]?；瘜W合成農(nóng)藥在作物病蟲害防治及保障農(nóng)業(yè)豐收等方面起到了不可磨滅的作用，但是長期不合理使用也帶來了諸多問題，開發(fā)高效、低毒、低殘留、靶標新穎、環(huán)境友好的綠色農(nóng)藥已成為人們的迫切需要，生物農(nóng)藥尤其是植物源農(nóng)藥成為較好的替代品之一。本研究以植物源天然活性化合物苦參堿為先導化合物，對其進行結(jié)構(gòu)修飾， 并引入噻二唑活性基團， 以期獲得結(jié)構(gòu)新穎、農(nóng)用活性更高的新型化合物，為開發(fā)和創(chuàng)制新型環(huán)保農(nóng)藥提供理論基礎(chǔ)。 2. 2 試驗方法 目標化合物的合成路線 目標化合物的合成路線如圖 2 所示： 設(shè)計合成一個含噻二唑活性基團的苦參堿類化合物 6 NNON a O HNNHO HOC H2C lK2C O3/ D M FNNOOC H3C H2O HN a O HNNO HOH2NSNHN H2P O C l3NNN NSN H2( 1 ) ( 2 )( 3 )( 4 ) ( 5 ) 圖 2：目標化合物的合成路線 化合物（ 2）的合成 NNO1 0 % N a O H ( a q ) NNHO HO1 0 0 ℃ / 2 h( 1 ) ( 2 ) 圖 3：化合物（ 2）的制備路線 如圖 3 所示， 稱取苦參堿 （ 1） （ 1 2 4 1 . 8 mg， 5 mmo l）于 2 5 0 mL 圓底燒瓶中，加入質(zhì)量分數(shù) 為 10%的 氫氧化鈉 溶液（ 20 mL， 50 mmo l）， 100 ℃ 攪拌下回流反應(yīng) 2 h， 薄層層析法 （ T L C） 跟蹤檢測反應(yīng)進程。減壓濃縮，殘留物用甲醇加熱溶解，趁熱抽濾，濾液濃縮至干，得白色固體 mg，產(chǎn)率： %。待原料反應(yīng)完全后，加入少量水，用石油醚萃取，合并有機相，用飽和食鹽水和飽和碳酸鈉溶液洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，有機相減壓濃縮，直接加下一步反應(yīng)，并回收石油醚。待原料反應(yīng)完全后，冷卻至室溫，減壓濃縮除去乙醇，加水溶解，用體積分數(shù)為 20%的 硫酸 溶液調(diào)節(jié) p H 至中性，用乙 酸乙酯萃取，水層減壓濃縮，殘留物用甲醇加熱溶解，抽濾除去無水硫酸鈉，濾液減壓濃縮 至干 。 設(shè)計合成一個含噻二唑活性基團的苦參堿類化合物 8 化合物 （ 5） 的合成 NNO HOH 2 NSNHN H 2P O C l 3NNN NS N H2① 8 0 ℃ / 5 h② 1 1 0 ℃ / 5 6 h( 4 ) ( 5 ) 圖 6：目標化合物（ 5）的制備路線 如圖 6 所示， 稱取 N 芐基苦參酸 （ 4 ） （ 2 0 1 . 1 mg ， 0 . 5 6 mmo l ）和氨基硫脲（ 6 1 . 1 m g， 0 . 6 7 mmo l ）于 5 0 m L 圓底燒瓶中，攪拌下，緩慢滴加三氯氧磷（ 2 . 8 mL）， 80 ℃ 回流反應(yīng) 5 h，T LC 跟蹤檢測反應(yīng)進程。反應(yīng)完全后，緩慢向反應(yīng)液中加入冰水（ 4 . 5 mL），攪拌，在冰水浴中用 4 0 % 氫氧化鈉 溶液（ m/ v）調(diào)節(jié)反應(yīng)體系 p H 至 8，抽濾，濾 渣 用水洗滌多次。 P T L C（二氯甲烷：甲醇 = 1 0 : 1）分離，得白色固體 7 1 . 1 mg，產(chǎn)率： 2 0 . 1 % [以化合物 （ 2） 計算 ]。 由于苯環(huán)上 π 電子環(huán)流所產(chǎn)生的感應(yīng)磁場使得苯環(huán)內(nèi)及苯環(huán)上、下為屏蔽區(qū)，苯環(huán)側(cè)面為去屏蔽 區(qū)，芳環(huán)上的 H 正好處于去屏蔽區(qū)內(nèi)而移向低場， δ 值較大，因此， δ 在 7 . 3 3 p p m 之間的 4 個 H 以及 7 . 2 0 p p m 處的 1 個 H 歸屬于苯環(huán)上 ；由于氮的電負性較強，具有較強的吸電子誘導效應(yīng)，使得氨基上的 H 受到較強的去屏蔽作用而化學位移移向低場，因此， 5 . 0 8 p p m 處的 2 個 H 歸屬于噻二唑環(huán)外游設(shè)計合成一個含噻二唑活性基團的苦參堿類化合物 10 離的氨基上 ； 3 . 9 9 p p m 處的 1 個 H 和 3 . 1 2 p p m 處的 1 個 H 自身相互偶合 ，其峰形均裂分為二重峰 ， 并且由于空間構(gòu)型的差異使得這兩個 H 受苯環(huán)和氮的影響不同而使其一向低場移動，另一個向高場移動，因此這 2 個 H 歸屬于芐基 與氮原子相連的碳上 ； 2 . 7 5 2 . 8 6 p p m之間的 5 個 H、 2 . 6 3 p p m 處的 1 個 H、 2 . 3 3 2 . 3 5 p p m 處的 1 個H、 1 . 9 5 p p m 處的 11個 H，共計 18個 H 由于受到鄰近碳上氫的偶合以及遠程偶合效應(yīng)等影響而表現(xiàn)為復雜的多重峰，因此 歸屬于苦參堿 母體雜 環(huán)上， 2 . 0 4 p p m 的 1 個 H 和 1 . 2 5 p p m 處的 1 個 H，峰形均呈單峰，由于空間構(gòu)型的不同使得它們受噻二唑雜環(huán)以及鄰近氫偶合效應(yīng)不同而使其一化學位移移向低場，另一移向高場，因此 歸屬于 N 芐基苦參酸與噻二唑 雜 環(huán)相連的碳上， 1 . 4 3 p p m 之間的4 個 H 由于受到鄰近碳上氫的偶合效應(yīng)而裂分為多重峰，因而 歸屬于N 芐基苦參酸與噻二唑 雜 環(huán)相連的其它碳上。 3. 2 反應(yīng)條件與后處理方法的優(yōu)化 以苦參堿 （ 1） 為先導化合物，在堿性條件下 100 ℃ 加熱回流反應(yīng) 2 h 使其分子內(nèi)酰胺鍵發(fā)生水解制得苦參酸（ 2），產(chǎn)率 %?；衔铮?4）與氨基硫脲在三氯氧磷的作用下 首先在80 ℃ 溫度下 加熱回流反應(yīng) 5 h， 然后再在 110 ℃ 條件下加熱回流反應(yīng)5 6 h即可 得到目標化合物（ 5），產(chǎn)率 % [以化合物 ( 2 )計算 ]。此外，可以用硫酸代替鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的 p H ，利用化合物（ 2）與硫酸鈉在甲醇中溶解度 存在 的差異，可以達到較好的純化目的。 制備化合物（ 3）的最適反應(yīng)溫度為 70 75 ℃ 。 制備含噻二唑活性基團的目標化合物（ 5）時， 首先在 80 ℃ 條件下回流反應(yīng) 5 h左右，然后在 110 ℃ 條件下回流反應(yīng) 5 6 h，實驗結(jié)果表明，在此溫度控制條件下，反應(yīng)能夠順利進行完全，雖然有副產(chǎn)物生成，但是，目標化合物（ 5）的產(chǎn)率大大提高。反應(yīng)后處理時，將反應(yīng)體系 p H調(diào)到 8后，抽濾，濾餅用水洗滌 多次 ，濾液用乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后有白色固體產(chǎn)生，實驗結(jié)果表明，此后處理方法具有可行性。 4 結(jié)論與討論 以苦參堿（ 1）為先導化合物，首先在堿性條件下 1 0 0 ℃ 加熱回流反應(yīng)制得苦參酸（ 2），然后使化合物（ 2）與氯芐 70 ℃ 加熱回流反應(yīng)，得到 N