動物模型的建立與應(yīng)用-在線瀏覽
2025-07-15 08:51本頁面
【正文】 型動物對治療的 反應(yīng) 與人類患者相似。 近交系小鼠的基因突變由于它們同時擁有相應(yīng)的同類系或同品系，從而提供了優(yōu)異的對照。 特別提示 ? 受損的基因或基因序列常常導(dǎo)致其他基因的激活，從而動員代償代謝機(jī)制。 ? 多數(shù)情況下，具有自發(fā)性疾病的近交系動物的保種和繁殖困難，價格較貴。例如，利用近交系動物自發(fā)性腫瘤模型進(jìn)行治療研究，常常要觀察 1年才有腫瘤發(fā)生，而且腫瘤發(fā)生的時間、種類和發(fā)生部位在個體之間常不一致，往往難于確診和判定治療效果。以對動物改造的手段不同可將其分為三種類型： ? 轉(zhuǎn)基因動物 （ transgenic animal） ? 基因敲除動物（ gene knockout animal） ? 基因替換動物（ gene knockin animal） 轉(zhuǎn)基因動物： 通過實(shí)驗(yàn)手段將新的遺傳物質(zhì)導(dǎo)入到動物胚胎細(xì)胞中，并能穩(wěn)定遺傳，由此獲得的動物稱為轉(zhuǎn)基因動物。通常針對一個結(jié)構(gòu)已知但功能未知的基因，通過觀察基因敲除動物的情況，推測相應(yīng)基因的功能。 基因工程動物模型的特點(diǎn) ? 可按照研究目的進(jìn)行設(shè)計(jì)和培育，其建立過程的本身就可進(jìn)行疾病機(jī)制的研究。 ? 轉(zhuǎn)基因動物技術(shù)克服了物種之間的生殖隔離，實(shí)現(xiàn)了動物物種之間遺傳物質(zhì)的交換和重組。 基因調(diào)控機(jī)制十分復(fù)雜 ， 目前基因工程動物模型提供的信息還很局限 。 即導(dǎo)入一個癌基因可能會激活另一個癌基因 ，從而導(dǎo)致了特異性腫瘤的發(fā)生 。例如，感染性疾病模型通常局限于有限的敏感動物，而其余的不反應(yīng)動物種類可看作是這一特殊人類病原微生物的陰性模型。這類模型主要應(yīng)用于探討動物生理上對致病因素進(jìn)行抵抗的機(jī)制 . 哺乳類動物均感染血吸蟲病 而東方田鼠卻不感染血吸蟲病 孤立動物模型 Orphan disease models 孤立動物模型是指某種疾病最初在一些動物身上發(fā)現(xiàn)并被研究，但到目前為止在人類自身體內(nèi)無法證實(shí)。 從動物到人類的外推 對動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果不加批判地應(yīng)用是危險的。 人類在遺傳上是高度變異的，同時伴隨著文化、飲食和環(huán)境的差異。 免疫缺陷動物 第一節(jié) 免疫缺陷動物的分類及其特點(diǎn) 常用模型動物簡介 免疫缺陷動物 是指由于先天性遺傳突變或用人工方法造成一種或多種免疫系統(tǒng)組成成分缺陷的動物 ? 1962年 蘇格蘭 Grist首先發(fā)現(xiàn)無毛裸鼠 ? 1968年 Pantelouris發(fā)現(xiàn)裸小鼠無胸腺 ? 1969年 丹麥 Rygaard首次成功將人類惡性腫瘤移植于裸小鼠體內(nèi)，腫瘤存活并生長。 BALB/cnu， NIHnu， C3Hnu， C57BL/6nu。 應(yīng)用 ? 在微生物學(xué)方面：研究病毒和細(xì)菌感染機(jī)制的極好模型動物。 ? 在免疫學(xué)方面：可有效研究淋巴細(xì)胞的功能。 ? 在寄生蟲學(xué)方面：可用于多種寄生蟲感染模型的研究，如復(fù)制卡氏肺囊蟲模型。 ? 腫瘤學(xué)方面 : 制備人體腫瘤移植模型 二、裸大鼠 1953年由英國人 Rowett首先發(fā)現(xiàn)，基因符號為 rnu，具有與裸小鼠相似的特征，無胸腺，缺乏功能性 T淋巴細(xì)胞， B細(xì)胞功能正常， NK細(xì)胞活力增強(qiáng) 體毛稀少，有時暫時完全消失， 以后又復(fù)現(xiàn)，軀干仍有稀少背毛。 雌性大鼠繁育能力低。 三、性連鎖免疫缺陷小鼠 （ Xlinked immune deficiency mouse ,XID） CBA/N小鼠， B細(xì)胞功能缺陷 ,基因符號 Xid，位于 X性染色體 純合雌鼠和雜合雄鼠對非胸腺依賴性 II型抗原沒有體液免疫 反應(yīng)，血清中 IgG和 IgM含量降低，其 T細(xì)胞功能正常。純合的小鼠被毛完整，但毛色變淺。純合的 bg基因同時還損傷細(xì)胞毒 T細(xì)胞功能，降低粒細(xì)胞趨化性和殺菌活性。這種小鼠要在SPF環(huán)境中才能較好地生存，繁殖采用純合子交配。 2. 純合 scid基因?qū)е戮幋a免疫球蛋白重鏈（ IgH）和 T細(xì)胞抗原受體基因（ TCR） VDJ基因重排異常，抑制 B細(xì)胞和 T和 T細(xì)胞前體的正常分化，造成 T、 B淋巴細(xì)胞自身不能分化成特異性功能淋巴細(xì)胞， 循環(huán)中免疫球蛋白減少或缺損 ? BALB/cAnIcr小鼠的同源近交系，差別在于該小鼠攜帶了 C57BL/ka小鼠的免疫球蛋白重鏈 Igh1b等位基因 . ? BALB/cAnIcr基本相同，其 H2抗原均為 H2d. ? 此外目前已有 C3HSCID等其他品系遺傳背景的 SCID小鼠出現(xiàn) . SCID小鼠外觀與普通小鼠無異，胸腺、脾和淋巴結(jié)的重量不及正常的 30%，組織學(xué)上為淋巴細(xì)胞顯著缺乏。 ?脾白髓不明顯，脾小體無淋巴細(xì)胞聚集，主要 由網(wǎng)狀細(xì)胞構(gòu)成。小腸粘膜下和支氣管淋巴結(jié)較少見，無淋巴細(xì)胞聚集。 4. SCID小鼠所有 T和 B淋巴細(xì)胞功能測試均為陰性，對外源抗原無細(xì)胞免疫及抗體反應(yīng)。 ? 許多人類寄生蟲不能感染其他小鼠，而 SCID小鼠不但可被人類絲蟲病所感染，而且所出現(xiàn)的病變也與人類相似 . ? SCID小鼠腫瘤移植存活率高達(dá)
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