【正文】 激的需求，研究和探索基于電鍍生長工藝的針式神經(jīng)微電極加工方法，分析金屬材料電鍍生長的動力學過程以及電場分布和電流密度對電鍍金屬層致密度和形狀的影響，建立有利的針式微電極電鍍生長工藝條件；基于兩對耦合線圈的方式和差分相位鍵控調(diào)制方式（ DPSK），分別設計無線能量傳輸電路和數(shù)據(jù)傳輸電路，并研究抑制能量耦合線圈和數(shù)據(jù)耦合線圈之間相互干擾的有效方法；根據(jù)課題三的視覺假體的圖像處理和編碼策略，分析滿足視神經(jīng)假體基本刺激要求的數(shù)據(jù)傳輸帶寬需求 。 設計和確定有效的針式微電極形狀和電鍍生長條件，制作高密度三維針式神經(jīng)微電極芯片；設計出無線能量傳輸和無線數(shù)據(jù)傳輸?shù)哪K電路，并以此搭建無線能量和數(shù)據(jù)傳輸?shù)难菔竞蜏y試平臺； 根據(jù)視神經(jīng)假體數(shù)據(jù)傳輸帶 寬需求，制定高效的、穩(wěn)定的數(shù)據(jù)傳輸策略 。 在本期研究中，將發(fā)表論文 35 篇， 發(fā)明專利申請 7 項。 改變視神經(jīng)電極的植入位點與深度，記錄視神經(jīng)對不同位置視覺刺激的電生理反應；使用視神經(jīng)逆向視網(wǎng)膜染色與視神經(jīng)切片染色等組織學檢測方法，測定視神經(jīng)植入電極的位置；轉變記錄電極為刺激電極，通過改變電極結構和排列、電刺激模式及參數(shù)等，研究不同電刺激模式對視神經(jīng)纖維興奮性和信息傳導的影響；在猴子完成不同行為學任務的同時，記錄其大腦視皮層神經(jīng)元的單細胞發(fā)放和局部場電位。 研究基于電濕效應的微型無機械運動液體可調(diào)焦光學透鏡及成像系統(tǒng)，優(yōu)化設計成像系統(tǒng)結構，篩選具有高效電濕效應的液體材料，研究透鏡圓筒管壁絕緣層鍍膜工藝以及液體透鏡的封裝技術；研究無線供能方案，進行初步的實驗研究；研制可植入式固定焦距成像系統(tǒng)，用于實驗研究。 探索視神經(jīng)纖維的走向與其視野拓撲位置之間的關系，確定合適的視覺假體植入位置；驗證視神經(jīng)植入電極電生理記錄的正確性，為進一步在猴子和人（課題六）視神經(jīng)的長期植入奠定基礎；探索視神經(jīng)纖維在不同外部電場刺激下的響應和編碼 機理，為研究人工視覺信息編碼理論提供實驗依據(jù)（課題三）；在清醒猴視皮層研究視覺注意等高級認知行為在神經(jīng)元和神經(jīng)網(wǎng)絡水平的神經(jīng)機制。 按照所提出的技術路線，購置所有必要的光電子元器件，研制可植入人工視覺假體的成像微光機電系統(tǒng)；設計用于視覺假體的無線供能方案。開展刺激器芯片與外部控制單元經(jīng)皮 能量和數(shù)據(jù)傳輸 的可靠性測試，并提供優(yōu)化意見 。 效果；設計制作完整的低功耗刺激器芯片，實現(xiàn)全新的、能量和數(shù)據(jù) 分開傳輸功能的無線電路模塊、控制模塊和刺激驅動模塊；設計制作完整的外部控制系統(tǒng)，完成經(jīng)皮能量和數(shù)據(jù)傳輸?shù)目煽啃詼y試 。 在本期研究中，將發(fā)表論文 35 篇， 發(fā)明專利申請 7 項。 （ 1）納米材料止血 （ 2）神經(jīng)營養(yǎng)因子 （ 3）各種抗炎因子的使用 （ 4） Nogo 受體抑制劑的使用 使用內(nèi)源信號光學成像方法記錄視神經(jīng)電刺激誘發(fā)的皮層響應；電生理視神經(jīng)記錄不同種類神經(jīng)節(jié)細胞軸突的響應規(guī)律與視覺信息傳導速度；擴大模型的復雜度，建立完整的由眾多視神經(jīng)纖維組成的視神經(jīng)束模型及多電極陣列三維有限元模型，研究復雜外部電場變化對視神經(jīng)整體響應的影響；探索在清醒猴視神經(jīng)長期植入微電極陣列的方法，植入后在其視 皮層記錄視神經(jīng)微電流刺激的神經(jīng)反應。 探索光電轉換器件與視覺信號處理單元之間高效的信息傳輸方式，并建立起二者之間信息交換的物理接口；基于人工視覺假體對信息處理的實時性要求，對視覺信號處理器軟硬件進行優(yōu)化，尤其對各種編獲取視覺假體插入視神經(jīng)后電流刺激的安全范圍； 協(xié)助制作出最佳的視覺假體； 評估各類保護措施對視神經(jīng)損傷的修復與保護作用。 實現(xiàn)視覺注意機制與假體圖像算法的有效結合；建立視覺選擇性注意機制模型；構建盲人日常生活中常見物體特征信息庫。 年度 研究內(nèi)容 預期目標 碼、壓縮方案進行進一步的優(yōu)化；繼續(xù)開展液體可調(diào)焦光學透鏡的研究， 實現(xiàn)低電壓驅動的電控調(diào)焦功能。視覺假體單元器件生物學效應與安全性研究；對無線供能關鍵技術進行深入研究。 從機械阻抗匹配和長期生物相容性角度出發(fā)，選擇 PDMS 為主要結構材料，發(fā)展具有良好柔性、貼附性和延展性的神經(jīng)微電極陣列。 在 前期基礎上，與其他課題組共同借鑒，進一步改進視覺假體的制作，選出穩(wěn)定可靠的固定方法及假體類型，并保證假體與植入點有充分的接觸，通過對微電極刺激電流的調(diào)節(jié)，達到提高刺激精準度的目的；同時最大程度減少手術損傷與并發(fā)癥。 摸索出一套 PDMS 表面制作可靠金屬結構的新方法和工藝，實現(xiàn) 具有良好柔性、貼附性和延展性的神經(jīng)微電極 芯片的加工制作；初步加工出20?20 光可控微電極陣列芯片，確定優(yōu)化的工藝參數(shù)和器件參數(shù)；設計制作出適用于植入設備的鈦合金外殼和硅膠封裝形式，實現(xiàn)植入電路的密閉封裝并 制備出符合醫(yī)用植入要求的神經(jīng)刺激器樣品 。確立最適宜的植入方法及假體類型，觀察電刺激效應，建立視覺假體的生物效應評估。 年度 研究內(nèi)容 預期目標 第 四 年 深入開展對視神經(jīng)和節(jié)細胞進行保護治療的機制研究；對神經(jīng)營養(yǎng)因子的給藥途徑進行不同的嘗試，包括眼底的直接注射、 皮下植入微型滲透泵，并 與其他課題組溝通，設計出能伴隨刺激電極給藥的裝置；組合不同的治療措施，開展雞尾酒治療方案的研究。 基于 ERP 研究假體視覺與正常視覺下被試進行物體識別的皮層特定區(qū)域激活程度或誘發(fā)腦電的能量、同步性等方面的屬性；基于 fMRI研究假體視覺與正常視覺下皮層響應特性。 探索與傳統(tǒng) MEMS 工藝兼容的三維神經(jīng)微電極陣列制備和集成技揭示各類保護措施對視神經(jīng)損傷的修復與保護作用機制； 獲取不同給藥途徑 神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用效果； 獲取雞尾酒治療對視神經(jīng)和節(jié)細胞的保護效果，并探討其 作用機制。 獲取假體視覺下物體識別的皮層響應信息；評估假體視覺下物體識別的皮層特殊響應，為客觀評估視覺功能修復提供實驗依據(jù)。 確定三維神經(jīng)微電極形狀和分布與刺激閾值的大致關系；設計加工可年度 研究內(nèi)容 預期目標 術，以 CMEMS 技術為基礎，發(fā)展具有高生物相容性的三維神經(jīng)微電極制備工藝，進一步改進柔性神經(jīng)微電極性能并降低制作成本；實現(xiàn)整個刺激器電子系統(tǒng)與刺激電極的聯(lián)調(diào)，并 進行可靠性分析。系統(tǒng)地建立植入式神經(jīng)假體的測試理論和方法，并初步制定相關標準建議 。入選患者，針對視網(wǎng)膜變性功能和形態(tài)檢測的問題進行分析，包括視覺電生理、功能MRI、超高分辨率 OCT 及雙光子成像技術，明確病變程度，建立視功能 形態(tài)檢測的生物信息學模型；動物實驗穩(wěn)固建立成熟視覺假體的植入模式及有效評測。 確立成熟穩(wěn)定的手術方式及標準，最大減少損傷及并發(fā)癥，確立有效性的客觀評估方法。 在本期研究中，將發(fā)表論文 45 篇， 發(fā)明專利申請 7 項。 結合內(nèi)源信號光學成像和電生理記錄研究視神經(jīng)電刺激誘發(fā)皮層響應的規(guī)律；研究長時間視神經(jīng)微電流刺激對腦功能成像與視皮層電活動的影響；將整個模型開發(fā)成完整的電刺激視神經(jīng)系統(tǒng)的軟件，供神經(jīng)科學實驗工作者應用。 對微光機電系統(tǒng)進 行優(yōu)化設計及改進。 了解不同頻率、幅度、脈寬等電學參數(shù)下，視神經(jīng)電刺激對皮層功能柱位置、范圍等特性的影響與關系；探索非生理狀態(tài)電刺激下大腦的可塑性；開發(fā)出完整的系統(tǒng)軟件，用于電刺激視神經(jīng)的預測工作，為視神經(jīng)刺激視覺假體的建立提供輔助工具。 完成人工視覺假體微光機電系統(tǒng)集成；利用所研制的假眼開展活體實驗研究。 年度 研究內(nèi)容 預期目標 檢測平臺，以及如何制定相關設計和檢測標準。對入選患眼施行視覺假體植入手術，進行主客觀視功能判定、相容性評定；研究視覺假體植入的有效性，對患眼視功能全面檢測分析， 通過調(diào)整不同的刺激參數(shù)，使電極安全地與視神經(jīng)相互作用，確定視神經(jīng)的電刺激幅度、驅動電流的極限即閾值，并且誘導出可覆蓋整個視野的不同光幻視。 在本期研究中，將發(fā)表論文 40 篇， 發(fā)明專利申請 7 項。這一過程中的一個 關鍵神經(jīng) 信息學問題是：大腦以何種機理對視神經(jīng)假體的電刺激信息進行處理與加工，并最終 產(chǎn)生 視覺認知？本項目擬研究大腦視覺系統(tǒng)對視覺假體電刺激的 信息處理 及響應機制，以及大腦對視覺假體電刺激的適應及可塑性機制，揭示相關視覺信息處理的神經(jīng)生物學規(guī)律，進而推進人類對認知的大腦結構與神經(jīng)基礎的理解。視覺的信息量巨大，采用傳統(tǒng)的信息科學手段難以實現(xiàn)視覺信息到神經(jīng)電刺激編碼的實時轉換。如何能夠實時獲取視覺信息，通過構建高效和諧的神經(jīng)接口，對視覺 神經(jīng)系統(tǒng) 進行長期有效的電刺激，這是視覺假體必須解決的關鍵 科學問題。因此，為了保證視覺假體植入后能夠長期有效地進行視覺修復，必須保護已發(fā)生 視網(wǎng)膜病變 的視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞，盡可能減少由視覺假體植入引起的機械和電刺激造成的視神經(jīng)損傷，并進行有效修復。視覺假體植入后，如何科學地評估視覺假體植入后的功能，建立 相應 的評估體系，對驗證視覺功能修復的有效性必不可少。 2) 視覺 系統(tǒng)對 視覺 假體電刺激的信息處理及響應機制研究 根據(jù)視神經(jīng)對不同視覺刺激的反應，確定視神經(jīng)纖維在視野中的拓撲位置與類型；通過在視皮層上的電生理記 錄和光學成像等多種技術手段，對比在不同的視神經(jīng)纖維施加各種電刺激誘發(fā)的視皮層響應與正常視覺反應的差異；研究微電流刺激對視神經(jīng)信息傳遞規(guī)律、視皮層信息處理機制和視皮層功能組構的影響，揭示視神經(jīng)假體進行視覺修復的神經(jīng)生物學機理?；谇逍押镩L期植入視神經(jīng)假體，通過動物行為學、電生理和腦光學成像等技術手段研究大腦對電誘發(fā)光幻視的適應及可塑性機制。 5) 基于視神經(jīng)刺激與視野拓撲投射關系的編碼理論研究 視神經(jīng)電刺激與所誘發(fā)的 光幻視 之間的拓撲投射關系尚不完全清楚。 6) 眼內(nèi)全植入微型圖像傳感器及能量、數(shù)據(jù)的無線傳輸技術研究 為了充分利用眼動對目標快速搜索、定位的生理特點，以及針對未來全植入視覺假體的發(fā)展趨勢，研制基于微型可調(diào)焦光學成像技術和微小尺寸高速 CMOS圖像傳感器的全植入式圖像獲取裝置，實現(xiàn)無線供能與數(shù)據(jù)傳輸，提高成像系統(tǒng)對外界環(huán)境的自適應水平。結合視神經(jīng)的生物特性，選取具有良好生物相容性的微電極材料和封裝技術，基于 BioMEMS 技術，開發(fā)刺入式多位點微電極陣列。 8) 視覺假體植入手術及功能性評估研究 本研究的前期 工作 已經(jīng)成功建立了貓、兔等哺乳動物的視神經(jīng)暴露手術方案，在本項目中將研究在靈長類動物及人體進行視神經(jīng)暴露的安全、可行的手術方案。研究實現(xiàn)動物實驗與臨床實踐的良好銜接，保證受試者手術安全性，減少手術并發(fā)癥。 項目名稱： 多模態(tài)分子影像關鍵科學問題研究 首席科學家： 田捷 中國科學院自動化研究所 起止年限： 至 依托部門： 中國科學院 二、預期目標 (一 ) 項目總體目標 基于前一 973 項目的研究成果 ， 圍繞多模態(tài)分子影像研究中的若干關鍵科學問題，經(jīng)過五年的努力，本項目 將實現(xiàn) 更完整獲取生物體 細胞分子水平、功能代謝水平和解剖結構水平等 生理病理信息 的研究目標。 (二 ) 項目 五年預期目標 本項目將通過多模態(tài)分子影像的 研究， 提出創(chuàng)新的理論和方法 ， 研發(fā)新穎的技術和平臺 ， 實現(xiàn)有效的系統(tǒng)和應用 。 三、研究方案 (一 ) 項目總體 研究思路與技術路線 本項目旨在全面系統(tǒng)地研究多模態(tài)分子影像的基礎理論、關鍵技術、成像系統(tǒng)和醫(yī)學應用，為乳腺癌早期精確診斷和抗腫瘤藥物療效評價奠定基礎并提供 有效 支持 。 為了實現(xiàn)上述預期目標，本項目在五年執(zhí)行期內(nèi)將采取如下的總體研究 思路： ? 以 上一 973 項目針對光學、核素等單模態(tài)成像研究的理論、算法、系統(tǒng)和應用為基礎，進一步深入研究多模態(tài)分子影像及其 在生物醫(yī)學領域的應用； ? 以本項目組先行 成像 理論研究為基礎，進一步研究多模態(tài)分子影像成像理論，建立基于組織特異性的數(shù)學模型，如輻射傳輸方程高階近似模型 ，并 進行存在性分析、唯一性探討和穩(wěn)定性證明，為多模態(tài)逆向問題 重建方法、多源影像信息融合與計算平臺、多模態(tài)融合成像系統(tǒng)的關鍵科學問題 的 解決作基礎理論準備； ? 以本項目組先行 重建算法 研究為基礎 ， 在多模態(tài)分子影像成像理論和數(shù)學模型的基礎上，研究多種逆向問題重建方法，包括快速重建、高維重建、全域重建 和動態(tài)重建 ，實現(xiàn)靶點反演的定性、定位和定量分析，并進行仿真模擬和仿體驗證， 同時探討分析重建方法的收斂性、精確性