體內(nèi)間充質(zhì)干細胞自我更新、分化及其調(diào)控相關(guān)組織干細胞的機制研究-展示頁
2024-10-03 11:38本頁面
【正文】 促進組織損傷修復的活性分子改造BMP蛋白分子以及篩選BMPs的小分子激動劑，在體研究BMPs激動劑在體內(nèi)MSC自我更新、分化、骨再生/骨折愈合以及造血和神經(jīng)損傷修復中的作用；探討B(tài)MP是否通過MSC或成骨細胞促進造血。5． MSC自我更新與定向分化的信號調(diào)控機制研究Bmi1在MSC增殖、分化以及衰老中的作用；研究p53和p16在Bmi1引起的MSC衰老及分化中的作用以及與過氧化物的關(guān)系；研究BMPBMPRIAMAPK在調(diào)節(jié)MSC增殖和分化中的作用及分子機理。利用液體芯片技術(shù)分析脂肪細胞、血管內(nèi)皮細胞、HSC以及成骨細胞所分泌的生長因子及活性分子，并研究它們對體內(nèi)MSC的調(diào)控作用。2． 建立可特異性殺死MSC、成骨細胞或者其他細胞的基因工程小鼠體系利用細胞特異性的CreER(T)和iDTR小鼠，注射白喉毒素特異性殺死Cre表達的細胞。探討兩種活性分子通過促進 MSC 增殖及向成骨細胞分化，加速骨形成和骨折愈合以及促進HSC 造血和神經(jīng)再生與修復的應(yīng)用前景。利用基因敲除小鼠，研究若干關(guān)鍵表觀遺傳調(diào)控基因在 MSC 自我更新與分化中的作用及機制，并研究其與信號通路的關(guān)系。 3. 通過系統(tǒng)地分析MSC 自我更新、分化過程中表觀遺傳學的改變，尋找受DNA甲基化、組蛋白修飾、noncoding RNA 調(diào)控的目標基因。項目名稱：體內(nèi)間充質(zhì)干細胞自我更新、分化及其調(diào)控相關(guān)組織干細胞的機制研究首席科學家：李保界 上海交通大學起止年限：依托部門：上海市科委 一、關(guān)鍵科學問題及研究內(nèi)容擬解決的關(guān)鍵科學問題基于MSC廣譜的疾病治療應(yīng)用前景，針對目前對MSC的微環(huán)境、自我更新、分化機理等缺乏系統(tǒng)研究的現(xiàn)狀, 本課題擬解決以下關(guān)鍵科學問題:1. 通過建立脂肪細胞、成骨細胞、骨髓HSC 缺乏及血管再生受阻的動物模型，探討這幾種細胞是否作為骨髓MSC 的微環(huán)境調(diào)節(jié)MSC 的干性維持、自我更新與分化，尋找這些細胞旁分泌的活性分子在其中的作用，并探討這些活性分子在抵抗組織衰老、促進組織再生與損傷修復中的作用。 2. 通過在體研究PTHrPBmiBMPMAPK、p16 和p53 通路等在調(diào)控MSC 自我更新與分化中的作用機制，闡釋MSC 自我更新與分化的關(guān)鍵信號分子在抵抗組織衰老，促進組織再生及損傷修復中的作用，并與微環(huán)境中的信號分子建立聯(lián)系。結(jié)合基因表達圖譜，闡釋在 MSC 的維持、自我更新及分化中的新表觀遺傳學基礎(chǔ)。 4. 通過對骨折愈合、HSC 造血和神經(jīng)損傷修復的在體研究，闡釋 MSC 及其分化細胞在這些過程中的作用和機制，以期為 MSC 的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)和指導。主要研究內(nèi)容1． 建立可識別和分離體內(nèi)骨髓MSC的基因工程小鼠體系擬建立Gt(ROSA)26SorYFP；NestinCre小鼠、Gt(ROSA)26SorYFP；PrxICre小鼠、Gt(ROSA)26SorYFP；DermoCre小鼠，用于觀察體內(nèi)MSC的狀況以及通過流式分選這些細胞。3． MSC的骨髓微環(huán)境中的細胞成分和活性分子鑒定特異性地的殺死脂肪細胞/成骨細胞，利用生物活性分子促進HSC從骨髓遷徙到外周血或者抑制血管再生，觀察其對MSC增殖和分化的影響；建立并利用細胞共培養(yǎng)體系探討脂肪細胞、成骨細胞、血管內(nèi)皮細胞及HSC對MSC的自我更新和分化的影響。4． MSC在組織再生與損傷修復中的作用特異性殺死MSC或成骨細胞，比較MSC和成骨細胞作為造血微環(huán)境在改善HSC造血中的作用，并探討B(tài)MPRIA和TGFb受體特異敲除對HSC造血的影響；研究MSC的減少或缺失對SSRIs （抗抑郁癥藥物）引起的NSC神經(jīng)元分化的可能作用；研究MSC的減少或缺失對LPS引起神經(jīng)損傷修復的影響。6． MSC自我更新與分化的表觀遺傳學調(diào)控利用基因敲除小鼠，研究表觀遺傳關(guān)鍵調(diào)控基因在MSC自我更新與分化中的作用及機制；確立在MSC自我更新與分化過程中被表觀遺傳修飾的靶基因譜以及與上述關(guān)鍵調(diào)控基因的關(guān)系；搜尋MSC自我更新與分化過程中新的lncRNA和microRNA分子，并闡釋其調(diào)控成骨分化的功能；建立調(diào)控MSC自我更新與分化的表觀遺傳網(wǎng)絡(luò)，并與其信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和基因表達圖譜建立聯(lián)系。 二、預期目標總體目標： 利用多種動物模型，通過研究正常生理狀況下、衰老、骨折愈合、造血、神經(jīng)損傷修復過程中MSC的活動與功能，在理論方面，闡釋MSC的維持、自我更新、分化的調(diào)控機制，深入地了解MSC的生物學本質(zhì)；在應(yīng)用方面，探討活性蛋白或小分子化合物通過調(diào)節(jié)MSC的增殖與分化，在促進骨再生、HSC造血和神經(jīng)再生修復中的應(yīng)用，為MSC廣泛的臨床應(yīng)用提供堅實的實驗依據(jù)。同時，以本項目為紐帶，促進多學科、多院校的合作和交流，培養(yǎng)一批優(yōu)秀的干細胞研究人才。以骨骼代謝的重要調(diào)節(jié)分子 BMPs 入手，闡釋 BMPs 在MSC 的維持、自我更新以及衰老中的作用。揭示 MSC 自我更新信號的主要調(diào)節(jié)機制，以及協(xié)調(diào) MSC 分化為成骨或者脂肪細胞的信號調(diào)節(jié)機制。 3．通過研究分離出的 MSC、培養(yǎng)的 MSC、以及分化出的成骨細胞、脂肪細胞等的表觀遺傳學差異，和相應(yīng)細胞的基因表達圖譜進行比較，闡釋調(diào)控MSC的維持、增殖及分化為不同細胞的表觀遺傳學機制，尋找在此過程中起重要作用的新調(diào)節(jié)基因
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