【正文】 人結(jié)構(gòu)改造程序。這時(shí)可以把相應(yīng)的活性部位研發(fā)成為新藥，即有效部位新藥。 2． 1． 3 活性跟蹤的化合物分離、結(jié)構(gòu)鑒定以及有效部位、有效成分、活性先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)采用溶劑方法或色譜方法對(duì)粗提物進(jìn)行進(jìn)一步分離，最好能夠按化合物類(lèi)型進(jìn)行分離，有利于有效部位新藥的發(fā)現(xiàn)； 21 對(duì)分離后的各個(gè)部分進(jìn)行進(jìn)一步的活性篩選，發(fā)現(xiàn)活性部位；采用色譜方法對(duì)活性部位進(jìn)行化合物的分離和結(jié)構(gòu)鑒定；對(duì)分離的化合物進(jìn)行活性篩選。樣品收集后進(jìn)行提取，或采用溶劑粗分成幾個(gè)部位，得到粗提物。其發(fā)現(xiàn)過(guò)程詳細(xì)介紹如下： ?2． 1． 1 樣品的選擇與制備新藥的發(fā)現(xiàn)從樣品的收集開(kāi)始。而我國(guó)目前中藥新藥的研發(fā)極少經(jīng)過(guò)發(fā)現(xiàn)過(guò)程，這也是我國(guó)缺少療效獨(dú)特的中藥創(chuàng)新藥物的重要原因。中藥盡管有兩千多年的臨床使用歷史，但臨床上基本都是以復(fù)方配伍使用，各種中藥的療效包括復(fù)方的療效如何，沒(méi)有確切的數(shù)據(jù)，作為藥品進(jìn)行開(kāi)發(fā)，仍需要進(jìn)行大量的篩選。 18 ? 2 中藥創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn) ? “ 安全、有效、穩(wěn)定、可控 ” 是藥品的四大要素。因此，我們認(rèn)為中藥創(chuàng)新藥物是指首次上市的從中藥和天然藥物中提取的有效物質(zhì)，包括有效成分和有效部位及其組成的復(fù)方制劑。 17 ? 1． 2 中藥創(chuàng)新藥物的定義 ? 創(chuàng)新藥物在國(guó)際上一般是指新的化學(xué)實(shí)體或者生物制品中新的物質(zhì)。國(guó)際大型制藥集團(tuán)每年投入巨額資金進(jìn)行新藥研發(fā)，每個(gè)新藥的上市都給企業(yè)帶來(lái)巨額的利潤(rùn)，藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)是各國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)談判的重要內(nèi)容之一，這些都說(shuō)明創(chuàng)新藥物對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要性。主要原因?yàn)椋浩湟?，研發(fā)的新藥品種大部分為低水平重復(fù)，沒(méi)有特色，缺乏市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力； 16 其二，企業(yè)研發(fā)或轉(zhuǎn)讓新藥缺乏市場(chǎng)調(diào)研，很多新藥取得文號(hào)后，就擱置在檔案室里。 14 (3)仿制藥充斥市場(chǎng)：專(zhuān)利到期后藥品的仿制是世界各國(guó)都允許的，是降低藥品價(jià)格的主要途徑，我國(guó)放開(kāi)藥品仿制，本身無(wú)可非議，但在管理和實(shí)施上存在著很大的問(wèn)題，促使藥品生產(chǎn)企業(yè)不重視創(chuàng)新，只重視眼前利益，導(dǎo)致仿制藥品充斥市場(chǎng)，嚴(yán)重影響了創(chuàng)新藥物的發(fā)展。目前中藥新藥的申報(bào)，對(duì)其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本上要求有 1味藥物成分的含量測(cè)定和 1／ 3藥味的定性鑒別，所以新藥研發(fā)基本上都是按照這個(gè)原則進(jìn)行，這對(duì)于中藥復(fù)方制劑特別是處方較大的復(fù)方制劑是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，其他沒(méi)有定性鑒別的藥味，可加可不 ? 加，造成市場(chǎng)上出現(xiàn)劣質(zhì)藥品的局面。但近年來(lái)的研究表明，大部分中藥的成分特別是傳統(tǒng)認(rèn)為生物利用度較好的水溶性成分，如大部分苷類(lèi)成分，其生物利用度非常低，既使在復(fù)方中也一樣。目前中藥的制劑水平從劑型到制劑研發(fā)水平均非常落后，既使是一些先進(jìn)的劑型，其研發(fā)水平也很落后。大部分新藥研發(fā)單位不重視藥物的療效，只重視新藥證書(shū)和生產(chǎn)文號(hào)，所以進(jìn)入新藥研發(fā)的品種，不管療效如何，最終都取得新藥證書(shū)和生產(chǎn)文號(hào)。 12 諸如此類(lèi)例子很多，造成這種現(xiàn)象的主要原因是缺乏創(chuàng)新，研究單位都從文獻(xiàn)上找新藥的選題，發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)報(bào)道某個(gè)中藥的成分能夠純化到有效部位或有效成分，而且有一定的藥效，很多機(jī)構(gòu)都同時(shí)立項(xiàng)進(jìn)行研發(fā)，造成大量資源的浪費(fèi)，結(jié)果都沒(méi)有知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，這是目前嚴(yán)重缺乏真正創(chuàng)新的、具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高水平中藥新藥的重要原因。而目前申報(bào)的中藥復(fù)方新藥即中藥、天然藥物注冊(cè)分類(lèi)的第六類(lèi)新藥，幾乎都在原來(lái)處方的基礎(chǔ)上進(jìn)行加減，其療效、制劑和質(zhì)量控制水平都沒(méi)有明顯的提高，被業(yè)內(nèi)人士稱(chēng)為低水平重復(fù)。在這些品種中，以中藥復(fù)方為主，占近 60％；改變劑型約占 35％；有效成分、有效部位新藥不到 5％。 9 因此，中藥將成為我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)新的增長(zhǎng)點(diǎn)，中藥新藥研發(fā)也將成為我國(guó)創(chuàng)新藥物研發(fā)的重要方向。 7 第二節(jié) 天然藥物中活性成分的研究方法 一、調(diào)查研究 8 中藥創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)與研發(fā) 中藥作為我國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)藥，不僅為我國(guó)人民的健康事業(yè)做出了巨大貢獻(xiàn)，而且也是我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的三大支柱之一，在經(jīng)濟(jì)發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用。 6 的研究，從中發(fā)現(xiàn)有藥用價(jià)值的活性單體或潛在藥用價(jià)值的活性單體，這些單體往往具有一定的生物活性，但因其活性不夠顯著或毒副作用大，無(wú)法將其開(kāi)發(fā)成新藥，但他們具有潛在的藥用價(jià)值，稱(chēng)為先導(dǎo)化合物。 4 ，將臨床療效明確的經(jīng)典方、經(jīng)驗(yàn)方或經(jīng)藥效學(xué)研究具有開(kāi)發(fā)價(jià)值的復(fù)方中藥開(kāi)發(fā)成新藥，或?qū)F(xiàn)有的新藥改變劑型。 2 第一節(jié) 天然藥物的研究開(kāi)發(fā)程序 開(kāi)發(fā)新藥包括 5種形式： 藥理學(xué)的篩選研究，發(fā)現(xiàn)某種天然藥物具有藥用價(jià)值，然后將其開(kāi)發(fā)成新藥。 天然藥物活性成分研究 1 活性成分： 是指植物、動(dòng)物、微生物以及礦物等各種天然藥物體內(nèi)存在的對(duì)人體生理活性有影響的物質(zhì)。如：植物中的黃酮、皂苷、生物堿等，動(dòng)物體內(nèi)的多肽、激素等。 3 成為新藥，根據(jù)動(dòng)植物的親緣關(guān)系，尋找含有這種或這類(lèi)成分的動(dòng)植物，將其開(kāi)發(fā)成新藥。 5 ，將有效部位開(kāi)發(fā)成新藥，采用這種方法開(kāi)發(fā)的新藥具有藥品的均一性較易控制、臨床療效穩(wěn)定、質(zhì)量得到保證等優(yōu)點(diǎn)。通過(guò)先導(dǎo)化合物的研究進(jìn)而發(fā)現(xiàn)有藥用價(jià)值的化合物。自從我國(guó)加入 WTO以后，長(zhǎng)期依賴(lài)于仿制的化學(xué)藥物的發(fā)展受到了很大的沖擊，而具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的中藥迎來(lái)了新的發(fā)展機(jī)遇，特別是近年來(lái)西方國(guó)家包括美國(guó)、加拿大、歐盟、澳大利亞等對(duì)傳統(tǒng)藥物和植物藥的普遍重視和注冊(cè)政策的調(diào)整，給中藥進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)提供了一個(gè)良好的契機(jī)。自 1985年實(shí)施《藥品管理法》以來(lái)，中藥新藥的研發(fā)一直是新藥研發(fā)中最活躍的領(lǐng)域，至今已有近 3 000個(gè)中藥新藥獲準(zhǔn)上市。分析目前中藥新藥研發(fā)的現(xiàn)狀，主要存在著以下問(wèn)題： 10 (1)低水平和高水平重復(fù)現(xiàn)象嚴(yán)重，缺少具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高水平中藥新藥：目前我國(guó)藥品法定標(biāo)準(zhǔn)包括《中華人民共和國(guó)藥典》、《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)地方標(biāo)準(zhǔn)和保健藥品整頓后發(fā)布的《國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編》以及《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)》等收載的中成藥品種達(dá)一萬(wàn)多種，幾乎覆蓋了各種疾病用藥。 11 ?所謂高水平重復(fù)，即新藥的研發(fā)水平很高，如有效成分新藥或有效部位新藥，但每個(gè)新藥的申報(bào)單位有很多家，如丹參總酚酸及其制劑、紅花總黃色素及其制劑、羥基紅花黃色素 A及其制劑等，每個(gè)新藥都有多家申報(bào)，有些甚至有十多家申報(bào)；人參中主要有效成為皂苷類(lèi)，人參皂苷 Rg3是第一個(gè)開(kāi)發(fā)成為一類(lèi)新藥的皂苷，其他單位開(kāi)發(fā)了 Rh、 Re 等皂苷，目前還有一些其他皂苷正在開(kāi)發(fā)中。 (2)療效差、劑型落后、質(zhì)量難以有效控制：目前申報(bào)的大部分新藥，由于沒(méi)有經(jīng)過(guò)篩選過(guò)程，其療效很差，或者與上市的中成藥沒(méi)有明顯的差別。 13 ? 這固然與我國(guó)目前藥品銷(xiāo)售不重視療效，只重視手段有關(guān)，但低水平重復(fù)也是造成這種現(xiàn)象的重要原因。目前中藥制劑學(xué)的研究基本上只停留在能夠做成某種劑型的水平，很少研究其溶出度、體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)。因此，進(jìn)行中藥新藥的制劑學(xué)研究包括主要成分溶出度、藥代動(dòng)力學(xué)研究，對(duì)于提高中成藥的療效非常重要。因此，目前大部分中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難以有效地控制藥品的質(zhì)量。 15 (4)大部分新藥品種未產(chǎn)業(yè)化，少數(shù)產(chǎn)業(yè)化，極少數(shù)形成 “ 重磅炸彈 ” ：我國(guó) 1985年以來(lái)上市的近 3 000個(gè)中藥新藥大部分未產(chǎn)業(yè)化，僅少數(shù)產(chǎn)業(yè)化，極少數(shù)形成產(chǎn)值過(guò)億的所謂中國(guó)的 “ 重磅炸彈 ” ，如丹參滴丸、地奧心血康、步長(zhǎng)腦心通、通心絡(luò)膠囊等。藥品作為預(yù)防、治療和診斷疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)，直接關(guān)系到人民的身體健康，追求更好、追求完美是藥品發(fā)展的必然趨勢(shì)。因此，創(chuàng)新藥物的研發(fā)今后也必將成為我國(guó)藥品研發(fā)的主要方向。中藥是我國(guó)的特色，對(duì)于中藥創(chuàng)新藥物的定義至今沒(méi)有定論，但國(guó)家科技部、發(fā)改委在創(chuàng)新藥物項(xiàng)目評(píng)審中基本上有一個(gè)概念，主要是指有效成分新藥和有效部位新藥， SFDA藥品審評(píng)中心在新藥審評(píng)中也有一個(gè)創(chuàng)新藥物概念，也是指一類(lèi)新藥和五類(lèi)新藥。按照現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》，即首次在我國(guó)上市的中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑 (一類(lèi)新藥 )、首次在我國(guó)上市的中藥、天然藥物中提取的有效部位及其制劑 (五類(lèi)新藥 )。藥品的研發(fā)首先必須針對(duì)某種疾病，從大量的化學(xué)物質(zhì)、中藥、天然藥物中篩選出具備上述四大要素的物質(zhì)，才能進(jìn)人新藥研發(fā)。因此，新藥的發(fā)現(xiàn)是中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)的必需過(guò)程。