【正文】 藥物混合組成片芯 ， 然后由此聚合物圍成外圍 ， 再加覆蓋層而成 。 2） 骨架材料 親水膠體骨架材料： HPMC、 EC、 PVP、 PVA等 。 呋喃唑酮胃漂浮片 。 （ 4） 緩釋 、 控釋顆粒 （ 微囊 ） 壓制片 1） 不同釋放速度的顆?；旌蠅浩? 2） 微囊壓制片 3） 小丸混合壓片 （ 5） 胃內(nèi)滯留片 胃內(nèi)滯留片是指一類能滯留于胃液中延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間 ， 改善藥物吸收 ，有利于提高生物利用度的片劑 。 控釋限速步驟是液體穿透骨架 ， 將藥物溶解 ， 然后從骨架的溝槽中擴(kuò)散出來(lái) ， 故孔道擴(kuò)散為限速步驟 ， 釋放符合 Higuchi方程 。 ?此類片子有時(shí)釋放不完全 ， 大量藥物包含在骨架中 ， 大劑量的藥物也不宜制成此類骨架片 ， 這類骨架片現(xiàn)應(yīng)用不多 。 胃腸液滲入骨架孔隙后 ， 藥物溶解并通過(guò)骨架中錯(cuò)綜復(fù)雜的極細(xì)孔徑的通道 ， 緩緩向外擴(kuò)散而釋放 ， 在藥物的整個(gè)釋放過(guò)程中 ， 骨架幾乎沒(méi)有改變 ， 隨大便排出 。 （ 3） 不溶性骨架片 指不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物或無(wú)毒塑料等 ， 這些材料與藥物混合制成片劑形成骨架 。本產(chǎn)品 12h釋放 76%。 （ 2） 上述粘稠的混合物攤于盤中，室溫放置 20min， 待成團(tuán)塊時(shí)，用 16目篩制粒。 舉例：硝酸甘油緩釋片 處方： 硝酸甘油 (10%乙醇溶液 ) 硬脂酸 十六醇 聚乙烯吡咯烷酮（ PVP） 微晶纖維素 微粉硅膠 乳糖 滑石粉 硬脂酸鎂 共制 100片 制法 :（ 1）將 PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加入微粉硅膠混勻，加入硬脂酸與十六醇，水浴加熱到 60℃ ，使熔。通常將巴西棕櫚蠟與硬脂醇或硬脂酸結(jié)合使用 。 ?這類骨架片是通過(guò)孔道擴(kuò)散與蝕解控制釋放 ， 部分藥物被不穿透水的蠟質(zhì)膜包裹 。 （ 2） 蠟質(zhì)骨架片 是蠟質(zhì) 、 脂肪酸及其酯等物質(zhì)形成骨架 ， 藥物從骨架中的釋放是由于這些材料的逐漸溶蝕 ， 藥物通過(guò)孔道擴(kuò)散與蝕解控制釋放 。 凝膠全部溶完 ， 藥物全部釋放 ， 生物利用度高 。 （ 1） 凝膠骨架片 親水性聚合物遇水或消化液后 ， 骨架膨脹 ， 形成凝膠屏障而控制藥物的溶出速度 ， 達(dá)到緩釋或控釋的作用 。 （ 半衰期短 、 治療指數(shù)窄的藥物 ） 12小時(shí)服一次 ， （ 半衰期長(zhǎng) 、治療指數(shù)寬的藥物 ） 24小時(shí)服一次 。 （ 五 ） 常見(jiàn)的緩控釋制劑 1. 抗心律失常藥 Antiarrhythmia 2. 抗心絞痛藥 Antiangina cordis 3. 抗高血壓藥 Antihypertensive agent 4. 抗哮喘藥 Antiasthmatic agent 5. Antihistamine, antiallergic agent抗組織胺藥 6. Antipyretic and analgesic解熱鎮(zhèn)痛 7. 抗癲癇藥 Antiepileptic, antiwnvulsant 8. 抗?jié)兯?Antiulcerative 9. Potassium chloride, Ferrous sulfate 10. Hormone激素 （ 慎用 ） 潑尼松等不能做成緩釋劑 ， 會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)器官萎縮 11. Antiblotic抗生素 （ 慎用 ） 抗菌類藥物 ， 由于其抗菌效果依賴于峰濃度 ， 故一般不宜制成緩控釋制劑 12. Antidepressant抗憂郁藥 Antipsychotic抗精神失常藥 Lithium carbonate Li2CO3抗躁狂 （六） 緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法 溶出原理 NoyesWhitney溶出速度公式： dc / dt = S D (CsC) / Vh ? 制成溶解度小的鹽或酯 （ 如青霉素普魯卡因鹽或二芐基乙二胺鹽 、 睪丸素丙酸酯或庚酸酯等 ） ? 與高分子化合物生成難溶性鹽 （ 如 N甲基阿托品鞣酸鹽等 、 魚(yú)精蛋白鋅胰島素 、 海藻酸與毛果蕓香堿的鹽 （ 眼用 ） 等 ） ? 控制粒子大小 （ 粒子大小適當(dāng)增大 ） ? 將藥物包藏于溶蝕性骨架中 （ 脂肪 、 蠟類為基質(zhì) ， 釋放速度與脂肪酸酯被水解的難易有關(guān) ） ? 將藥物包藏于親水性高分子骨架中 （ 親水性高分子材料為骨架制成片劑， 高分子材料吸水膨脹形成凝膠層 ， 藥物通過(guò)凝膠層擴(kuò)散到表面而溶于體液中 ） 擴(kuò)散原理 Fick’s擴(kuò)散第一定律： dM / dt = A D K ⊿ C / L ? 包衣 :（ 1） 水不溶性膜材包衣 （ 如乙基纖維素包衣的微囊或小丸 ） （ 2） 包衣膜中含有部分水溶性聚合物 （ 如乙基纖維素 （ 不溶 ） 與甲基纖維素（ 可溶 ） 混合包衣 ， 藥物從水溶性材料溶解形成的小孔中擴(kuò)散 ） ? 水不溶性骨架片 (骨架形成彎曲的孔道 ， 藥物從孔道中擴(kuò)散 ， 釋放符合Higuchi方程 ) ? 增加粘度以減少擴(kuò)散速率 （ 注射劑 、 液體藥劑 ） ? 制成微囊 （ 微囊膜的厚度 、 微孔的孔徑及彎曲度等決定藥物的釋放速率 ） ? 制成植入劑 （ 不溶性藥物埋植給藥 ） ? 制成藥樹(shù)脂 （ 解離型藥物 ） ? 制成乳劑 （ 水溶性藥物制成 w/o乳劑 ） 溶蝕與擴(kuò)散 、 溶出結(jié)合 滲透壓原理 （ 零級(jí)釋藥 ， 均勻恒速 ， 與 pH無(wú)關(guān) ） 離子交換作用 （七）、 緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì) 影響口服緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)的因素 理化因素： ? 劑量大小 ? pKa、 解離度 、 水溶性 ? 分配系數(shù) ? 穩(wěn)定性 2. 設(shè)計(jì)要求 1） 生物利用度：為普通制劑的 80%120%， （ 胃與小腸吸收 ） 12小時(shí) ，（ 大腸也吸收 ） 24小時(shí)服一次 。 （ 維生素 B2） ， 吸收不完全 。 4. 不溶于胃腸道內(nèi)或不能有效吸收的藥物 ， 吸收受溶出限制， 吸收少 。 2. 半衰期很短 （ 1h） （ 硝酸甘油例外 ） ， 半衰期很長(zhǎng) （ 24h） （ 安定例外 ） 。 設(shè)備和工藝復(fù)雜 ， 價(jià)格貴 。 缺點(diǎn)： 調(diào)節(jié)給藥方案缺乏靈活性 。 2. 使血藥濃度平穩(wěn) ， 避免或減少峰谷現(xiàn)象 ， 有利于減低藥物的毒副作用 。 控緩釋給藥系統(tǒng) 、 透皮給藥系統(tǒng)以及靶向給藥系統(tǒng)構(gòu)成了現(xiàn)代藥物傳遞系統(tǒng) （ modern drug delivery system） 。 控釋制劑：藥物能在設(shè)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以設(shè)定速度釋放 ， 使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定的維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑 。 大分子包合物材料有沸石，葡聚糖凝膠，硅膠 等，是一些可以形成多孔結(jié)構(gòu)的天然的或合成的大分子物質(zhì)，所形成的空穴也可以容納一定的客分子 O HO HO HOHH OHHHHOOHH OHHHOOHH OHHO HHHOH OH OOHO HHHO HHHOOHH OHHO HHHOH OH OOHO HHHH OHHOOHO HHHH OHHOH OHO H123456 β環(huán)糊精中葡萄糖連接方式 環(huán)糊精的立體結(jié)構(gòu)示意圖 藥物：糊精＝ 1:1 藥物：糊精＝ 1:2 ? 包合物的制備方法 飽和水溶液法－－共沉淀法 研磨法 冷凍干燥法 噴霧干燥法 原理都是利用溶解度的差異，先讓藥物和包合材料分別溶解，或者其中之一溶解，將另外一個(gè)加入其中，主客體相遇并且發(fā)生相互作用之后，包合物的溶解度下降，從而從溶液中析出，經(jīng)過(guò)分離干燥即可得到。用 ?CD 包合后 , 降低其毒性 , 提高療效 5）調(diào)節(jié)釋藥速度：將樟腦、薄荷腦、桉葉油與 ?CD 制成包合物 , 倒入沸水中 , 揮發(fā)性藥物可以比較均勻地釋放出來(lái) ? 包合材料 ：環(huán)糊精，蛋白質(zhì)，纖維素，石墨等 環(huán)糊精（ cyclodextrin, CYD）－－ α CYD/β CYD/γ CYD 環(huán)糊精衍生物：水溶性（ 羥丙基取代環(huán)糊精）； 疏水性環(huán)糊精衍生物 多分子包合物，構(gòu)成管狀或籠狀包合物。如硝基苯金剛烷酸鹽在空氣中易被氧化分解，用 βCD包合，被氧化分解的程度只為原藥的 1/28 3)使液態(tài)藥物粉末化 , 便于加工成其他劑型 將柴胡揮發(fā)油進(jìn)行 βCD包合，包合物溶液和單一柴胡揮發(fā)油水溶液的穩(wěn)定性比較延長(zhǎng)了約 82％ 4）掩蓋不良?xì)馕?，減輕局部刺激，降低不良反應(yīng) 大蒜油，臭 、刺激。 主分子材料形成的空穴具有良好的掩蔽屏障作用。 經(jīng)口給予吲哚美辛在狗體內(nèi)測(cè)得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 參 數(shù) 吲哚美辛膠囊 吲哚美辛 βCD包合物膠囊 原料藥粉 冷凍干燥制備 血藥達(dá)峰時(shí)間 (h) 2 1 血藥峰濃度 (181。吲哚美辛是一種良好的非甾體抗炎藥，具有解熱，鎮(zhèn)痛及消炎作用。 包合物 主分子 host－－ 包合材料 客分子 guest－－ 藥物 溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度提高，刺激性、毒副作用降低 液體藥物粉末化，不良?xì)馕侗谎谏w 釋放速率可調(diào)節(jié) 藥物要求 ：原子數(shù) 5；稠環(huán)數(shù) 5； MW＝ 100～ 400；熔點(diǎn) 250C 溶解度 10g/L 包合物分類 ：按主分子構(gòu)成－－多分子、單分子、大分子包合物 按幾何形狀－－管形、籠形、層狀包合物 ?包合物的特點(diǎn)和應(yīng)用 1)改變藥物的溶解性，調(diào)節(jié)藥物釋放速度，提高藥物生物利用度。 聯(lián)苯雙酯丸 、 復(fù)方炔諾孕酮丸等市售產(chǎn)品是采用固體分散體技術(shù)制備的 。藥物制劑新技術(shù)與藥物遞送系統(tǒng) 一、 固體分散技術(shù) 概念： 一種難溶型藥物以分子 、 膠態(tài) 、 微晶或無(wú)定型狀態(tài) ， 分散在另一種水溶性材料中或難溶性 、 腸溶性材料中呈固體分散體 。 固體分散技術(shù)已成為提高難溶性藥物溶出度 、 生物利用度以及制備高效、 速效制劑的新技術(shù) 。 作用： 增加難溶性藥物溶出度 、 提高生物利用度 、 降低給藥劑量； 使用難溶性或腸溶性載體材料 ， 制備具有緩釋 、 控釋作用的固體制劑； 通過(guò)載體的包蔽作用 ， 延緩藥物的水解和氧化； 掩蓋藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば裕? 降低藥物的毒副作用； 使液體藥物固體化 缺點(diǎn) ：藥物含量不可能太高；貯存過(guò)程中會(huì)逐漸老化 ? 載體材料 水溶性載體材料 ? 聚乙二醇類 PEG ? 聚維酮類 PVP ? 表面活性劑類： Poloxamer 188 ? 有機(jī)酸類：枸櫞酸 、 酒石酸 、 琥珀酸 、 膽酸 、 脫氧膽酸 ? 糖類與醇類：半乳糖 、 蔗糖 、 甘露醇 、 山梨醇 、 木糖醇 難溶性載體材料 ? 纖維素類：乙基纖維素 ? 聚丙烯酸樹(shù)脂類 ? 其他類：膽固醇 、 棕櫚酸甘油酯 、 膽固醇硬脂酸酯 、 巴西棕櫚酸等 腸溶性載體材料 ? 纖維素類： CAP、 HPMCP、 CMEC ? 聚丙烯酸樹(shù)脂類 （三） 常用的固體分散技術(shù) 載體加熱熔融 +藥物 ?混合 ?驟冷固化 ?固體分散體 （熔點(diǎn)低的載體） （多個(gè)晶核迅速形成） （ 共沉淀法 ） 載體 +藥物 +有機(jī)溶媒 ?溶解 ?除去溶媒 ?共沉淀的固體分散體 （ 熔點(diǎn)高的載體 ） 熔融法 藥物 + 溶劑 ?溶解 +熔融的載體 ?混合 ?驟冷固化 （ 小劑量液體藥物 ） （ 少量 ） 噴霧（冷凍）干燥法 藥物 +載體 +溶劑 ?溶解 ?噴霧干燥 冷凍干燥法 藥物 +載體 +溶劑 ?溶解 ?冷凍干燥 藥物 + 載體 ? 研磨 ? 固體分散體 （ 小劑量藥物 ） （ 降低藥物的粒度 ， 藥物與載體氫鍵結(jié)合 ） （ 四 ） 固體分散體的類型 1. 簡(jiǎn)單低共熔混合物 （ 熔融法易得 ） 2. 固體溶液 （ 熔融法可得 ） 3. 共沉淀物 （ 溶劑法易得 ） （ 五 ） 固體分散體的物象鑒定 ； ； ； ； 布洛芬、 PVP及其共沉淀物的 DSC曲線 1為布洛芬； 2為 PVP； 3為布洛芬 PVP共沉淀物 硝苯地平 PVPK30固體分散體的 X衍射圖 a)硝苯地平， b)PVPK30， ， c)硝苯地平與 PVPK30的物理混合物， d)硝苯地平固體分散體