【正文】 松藥用量如EDED50、ED7ED95等等，并可以利用其斜率與直線的平衡關(guān)系比較肌松藥之間的相關(guān)強(qiáng)度和其作用機(jī)制。 研究不斷增加肌松藥量與其產(chǎn)生的肌松作用之間的關(guān)系即肌松藥的量效曲線，對數(shù)劑量肌松藥的量效曲線在肌松作用20％至80％范圍內(nèi)呈直線，因此可以非常容易地在此線上測定各有效劑量的肌松作用，以及可用ED70來比較不同肌松藥的作用強(qiáng)度。肌松藥對神經(jīng)肌肉接頭的乙酰膽堿受體具有高度親和力其選擇性相對較高， 一、對骨骼肌作用 肌松藥作用于神經(jīng)肌肉接頭阻斷神經(jīng)肌肉興奮正常傳遞產(chǎn)生肌松，由于神經(jīng)肌肉興奮傳遞有一個較大的安全閾，當(dāng)所有肌纖維的接頭后膜受體被阻滯達(dá)75％以上時，肌顫搐的肌張力才出現(xiàn)減弱。但是肌松藥沒有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用，因此不能取代鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)靜藥，在全麻時應(yīng)保持足夠的麻醉深度，在ICU應(yīng)用時要保證病員充分鎮(zhèn)靜。 肌松藥在臨床麻醉主要用于麻醉誘導(dǎo)時便于氣管插管和全麻時減少肌張力提供良好的手術(shù)條件，在ICU病房也常用于消除病員對通氣機(jī)抵抗而便于作機(jī)械通氣，以及偶用于控制如破傷風(fēng)及癲癇持續(xù)狀態(tài)等疾病的肌痙攣和用于電休克治療時防止肌肉強(qiáng)烈收縮產(chǎn)生的不良作用。肌松藥分子中均含有荷正電的與乙酰膽堿分子相似且能與乙酰膽堿受體相結(jié)合的季銨基，多數(shù)肌松藥含有兩個季銨基，加拉碘銨有三個季銨基，琥珀膽堿實(shí)質(zhì)上由兩個乙酰膽堿分子組成的。根據(jù)肌松藥的藥效，肌松藥可分成超短時效、短時效、中時效和長時效等4類，肌顫搐25％恢復(fù)時間短于8min鐘的為超短時效肌松藥如琥珀膽堿，在8～20min之間為短時效如米庫氯銨和瑞庫溴銨，在20～50min之間為中時效，如阿曲庫銨、順式阿曲庫銨、維庫溴銨和羅庫溴銨，超過50min的為長時效如潘庫溴銨、哌庫溴銨和杜什氯銨。氯筒箭毒堿（dtubcurarine）、氯二甲箭毒、阿庫氯銨、阿曲庫銨、順式阿曲庫銨、米庫氯銨和杜什氯銨均屬芐異喹啉類，維庫溴銨、羅庫溴銨、瑞庫溴銨、潘庫溴銨和哌庫溴銨均屬甾類。 上述肌松藥中除琥珀膽堿和氨酰膽堿為去極化肌松藥外其余均是非去極化肌松藥。氯二甲毒箭（metocurine）、阿庫氯銨（alecuronium）是半合成的肌松藥。 第25章 肌 松 藥 第1節(jié) 概 述 肌松藥是骨骼肌松弛藥的簡稱，這類藥選擇性地作用于神經(jīng)肌肉接頭，暫時干擾了正常神經(jīng)肌肉興奮傳遞，從而使肌肉松弛。 肌松藥最早應(yīng)用于臨床始于1942年，當(dāng)時應(yīng)用的筒箭毒堿（tubocurarine） 是由植物中提取的天然生物堿，其后有許多應(yīng)用于臨床的均是半合成的或完全合成的肌松藥。而潘庫溴銨（pancuronium）、維庫溴銨（vecuronium）、羅庫溴銨（rocuronium）、瑞庫溴銨（rapacuronium）、哌庫溴銨（pipecuronium）、阿曲庫銨（atracurium）、順式阿曲庫銨（cisatracurium）、米庫氯銨（mivacurium）、杜什氯銨（doxacurium）、加拉碘銨（gallamine）、法扎溴銨（fazadinium）、琥珀膽堿（suxamethonium）和氨酰膽堿（imbretil）等均是合成的肌松藥。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)肌松藥可分為甾類和芐異喹啉類及膽堿酯類和非膽堿酯類。分子結(jié)構(gòu)中含膽堿酯結(jié)構(gòu)的有琥珀膽堿、氨酰膽堿、杜什氯銨和米庫氯銨等。 肌松藥無論是去極化或是非去極化均是季銨化合物。肌松藥在兩個季銨基之間為一親脂性橋式結(jié)構(gòu)相聯(lián)，不同橋式結(jié)構(gòu)，對肌松藥強(qiáng)度有重要影響。肌松藥促進(jìn)了臨床麻醉發(fā)展，減少了全麻藥用量和降低吸入全麻藥濃度，避免了深麻醉帶來的不良影響。 第2節(jié) 肌松藥藥理學(xué) 由于肌松藥荷正電的季銨基不僅能與選擇地神經(jīng)肌肉接頭的乙酰膽堿受體結(jié)合，而且還能與其它膽堿能受體結(jié)合如神經(jīng)節(jié)的煙堿樣受體和植物神經(jīng)系統(tǒng)的毒蕈堿樣受體，不過其間存在著量效關(guān)系。接頭后膜受體被阻滯95％左右時，肌顫搐才完全抑制。許多作者主張用肌松藥的ED95來評價肌松藥的插管劑量，但是ED95量已超出量效曲線的直線部分。如兩直線的斜率不同和直線間缺乏平衡關(guān)系提示其間有不同的作用機(jī)制。 臨床上常以給藥至產(chǎn)生最大的肌松之間的時間稱起效時間。以給藥至肌顫搐恢復(fù)95％之間時間為總時效。 全身骨骼肌對肌松藥的敏感性不同，喉內(nèi)收肌和膈肌對軀體及四肢肌肉相對不敏感，這可能與呼吸肌上有較多的乙酰膽堿受體有關(guān)。但呼吸肌的起效時間明顯較拇內(nèi)收肌的快，這是因為喉內(nèi)收肌和膈肌的血供量較外周肌群多且距心臟較近所致。同樣這些肌肉內(nèi)的血藥濃度降低也較迅速，而且喉內(nèi)收肌及膈肌的恢復(fù)的血藥濃度較外周肌群的高，因此其恢復(fù)早于拇內(nèi)收肌。二、藥代動力學(xué) 肌松藥是高度解離的極性化合物，易溶于水而相對不溶于脂肪，因此肌松藥不易透過血腦屏障和胎盤，在腎小管也不重吸收。肌松藥口服吸收慢且不規(guī)則，進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)經(jīng)肝臟又被肝攝取相當(dāng)一部分。在分布相肌松藥分布到全身各器官和組織，最終使血液與組織細(xì)胞外液間達(dá)到平衡。而當(dāng)肌松藥在血液與各組織細(xì)胞外液間取得平衡時的分布容積是穩(wěn)達(dá)容積（Vdss）。肌松藥分布到肌肉的時間較分布到如肝、腎、心、肺等血供豐富的臟器慢，因此在肌細(xì)胞外液與血液之間達(dá)到平衡的時間較血供豐富的組織長，而在不同部位肌組織內(nèi)的肌松藥濃度達(dá)峰值時間并不一樣，受心排血量，心臟至該肌組織之間的距離和其血流量等多種因素的影響。消除半壽期 （t1/2β）是血藥濃度降低一半的時間，消除半壽期無論對穩(wěn)態(tài)分布容積的變化或是清除的變化均很敏感。這些非去極化肌松藥的清除率在2～5ml/kg/min之間，米庫氯銨因迅速被血漿膽堿酯酶分解其清除率在60～100 ml/kg/min之間。但是不可能事先了解任何一個病人藥代動力學(xué)和藥效。 表25－1 正常人肌松藥的藥代動力學(xué)參數(shù) 藥 名 穩(wěn)態(tài)分布容積 （ml/kg） 清除率（ml/kg/min） 消除半壽期 （min） 蛋白結(jié)合量 （％）琥珀膽堿 6~16 200~500 2~8 30氯筒箭毒堿 200~450 2~4 120~200 40~50氯二甲箭毒 400~470 ~ 220~360 35杜什氯銨 230 99 28~34阿曲庫銨 180~280 ~ 17~20 51順式阿曲庫銨 110~200 4~7 18~27 －米庫氯銨 順～反 反～反 順～順 146~588╲ 123~338 112 191~346╱ 26~147╲ 18~79 55 2~5 ╱ 1~5 ╲ 2~8 41~200╱－－－潘庫溴銨 150~340 ~ 100~132 30哌庫溴銨 340~425 ~ 100~215 －維庫溴銨 180~250 ~ 50~53 30~57羅庫溴銨瑞庫溴銨 170~210 200~457 ~ 70~80 72~88 25表25－2 肌松藥在體內(nèi)消除排 泄（％） 代 謝 肌 松 藥 腎 肝琥珀膽堿1~2－ 膽堿酯酶分解（90％） 氯筒箭毒堿40~6010~40 －氯二甲箭毒402 －杜什氯銨60~8010~20 10%阿曲庫銨10~40－霍夫曼消除和酯酶水解（60~90%）順式阿曲庫銨10~15－霍夫曼消除（80％）米庫氯銨5－膽堿酯酶水解（95~99%）潘庫溴銨7030肝（10％~20％）哌庫溴銨7020肝（10％）維庫溴銨20~3070~80肝（40％）羅庫溴銨3070肝（10％）瑞庫溴銨25－肝（50％） 第3節(jié) 去極化肌松藥 用于臨床的去極化肌松藥有短時效的琥珀膽堿，以及曾用于臨床的中時效的十甲溴銨和長時效的氨酰膽堿。圖251 去極化肌松藥分子式 去極化肌松藥的特點(diǎn)是：①首次靜注在肌松出現(xiàn)前一般有肌纖維成串收縮。③強(qiáng)直衰減后對單刺激反應(yīng)沒有易化。 琥珀膽堿（司可林、suxamethonium 、succinylcholine）有起效快、作用迅速完善和時效短等優(yōu)點(diǎn)。琥珀膽堿除作用于接頭后膜受體外，同樣可作用于接頭前膜和接頭外肌膜受體。琥珀膽堿迅速為血漿膽堿酯酶水解，其中間代謝產(chǎn)物琥珀單膽堿有弱的肌松作用，其強(qiáng)度為琥珀膽堿的2％，但其時效比琥珀膽堿長。琥珀膽堿經(jīng)腎臟排泄量不多，正常人約為2％～5％。琥珀膽堿T1/2β約為2～4min。琥珀膽堿反復(fù)靜注或持續(xù)靜滴可維持長時間肌松，%～%，靜滴速度為50～100μg/kg /min。琥珀膽堿并可與1％%利多卡因混合靜滴，%～%。嬰幼兒除靜注外還可以肌注，此時琥珀膽堿用注射用水稀釋至10mg/1ml，～。琥珀膽堿可能發(fā)生下列不良反應(yīng)或并發(fā)癥。 一、Ⅱ相阻滯 琥珀膽堿靜滴30～60min或藥量達(dá)7～10mg/kg，即可發(fā)生Ⅱ相阻滯，發(fā)生Ⅱ相阻滯時50％肌張力恢復(fù)延遲。靜滴琥珀膽堿總量超過1g容易發(fā)生Ⅱ相阻滯，則發(fā)生Ⅱ相阻滯機(jī)會較少。琥珀膽堿與普魯卡因或利多卡因合用，琥珀膽堿效應(yīng)得到增強(qiáng)，用量可減少，但臨床研究證明普魯卡因或利多卡因與琥珀膽堿合用，也可促使琥珀膽堿發(fā)生Ⅱ相阻滯?？稍囉每鼓憠A酯酶藥拮抗。兒童在首次靜滴琥珀膽堿后5min左右，再次靜注琥珀膽堿，易發(fā)生竇性心動過緩，甚至心搏驟停，這可能是琥珀膽堿的分解代謝產(chǎn)物對心臟的直接作用。另外琥珀膽堿增加兒茶酚胺釋放，這又可在一定程度上減低心動過緩的發(fā)生，且成人偶有引起心動過速。在靜注琥珀膽堿前先給小量氯筒箭毒堿、加拉碘銨等非去極化肌松藥可減少血鉀升高的幅度，但不能完全防止血鉀升高。琥珀膽堿應(yīng)用于大面積燒傷、軟組織損傷、嚴(yán)重腹腔感染、破傷風(fēng)、閉合性顱腦損傷、腦血管以外、脊髓或神經(jīng)損傷都可能引起嚴(yán)重高血鉀癥。其原因是由于肌纖維失去神經(jīng)支配致接頭外肌膜受體大量增生，這些異常受體遍布肌膜表面，致對去極化肌松藥非常敏感，靜注琥珀膽堿后可引起嚴(yán)重高鉀血癥。如有感染存在則引起高鉀血癥的危險持續(xù)時期可能更長。在燒傷全部愈合后數(shù)周或數(shù)月內(nèi)仍應(yīng)避免使用琥珀膽堿。肌纖維成束收縮與升高顱內(nèi)壓、眼內(nèi)壓、胃內(nèi)壓和術(shù)后肌痛之間雖沒有完全的平衡關(guān)系，但有其一定的內(nèi)在聯(lián)系。臨床上也有用靜注安定、利多卡因、芬太尼、鈣劑、維生素C、鎂及丹曲林（dantrolene）等來防止琥珀膽堿的肌纖維成束收縮，但其效果不及用小劑量非去極化肌松藥，且用這些藥還可能產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。 五、眼內(nèi)壓增高 琥珀膽堿常引起眼內(nèi)壓增高平均約8mmHg。傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為琥珀膽堿使眼內(nèi)壓升高，有可能使開放性眼外傷病人的眼內(nèi)容物脫出的危險。由于眼外肌每個肌纖維有數(shù)個神經(jīng)肌肉接頭，琥珀膽堿引起眼外肌痙攣性收縮是眼內(nèi)壓升高的重要原因。在琥珀膽堿前先靜注少量非去極化肌松藥，并不能完全有效地防止琥珀膽堿引起的眼內(nèi)壓升高。但對顱內(nèi)壓已升高以致顱內(nèi)順應(yīng)性差的病人，琥珀膽堿升高顱內(nèi)壓的幅度更大和持續(xù)時間較長。七、胃內(nèi)壓升高 琥珀膽堿使部分病人胃內(nèi)壓有不同程度升高，（40cmH2O）。胃內(nèi)壓升高與腹肌強(qiáng)烈的肌纖維成束收縮有關(guān)。其前應(yīng)用小劑量非去極化肌松藥或/和抗迷走藥均可降低琥珀膽堿升高胃內(nèi)壓。八、術(shù)后肌痛術(shù)后肌痛與肌纖維成束之間的關(guān)系尚未完全確認(rèn)，在琥珀膽堿靜注前先給少量非去極化肌松藥可以防止肌纖維成束收縮，雖使術(shù)后肌痛減輕，但并不能完全消除肌痛。術(shù)后肌痛的發(fā)生率相差較大，％～89％之間。術(shù)后肌痛程度多不嚴(yán)重，持續(xù)時間多數(shù)不超過3天。傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為咬肌痙攣可能是發(fā)展成惡性高熱的前驅(qū)征象，但這是極少數(shù)病人，大多數(shù)病人琥珀膽堿僅是引起咬肌張力改變，％～1％。惡性高熱是一種遺傳性疾病。發(fā)生惡性高熱時要注意監(jiān)測高代謝所致高碳酸血癥、代謝性酸中毒，心動過速增加氧耗，產(chǎn)生高熱以及引起肌球蛋白尿和腎功能衰竭，甚至發(fā)生溶血，凝血機(jī)制障礙，急性神經(jīng)系統(tǒng)損害而死亡。可發(fā)生過敏性休克、支氣管痙攣。 琥珀膽堿的禁忌征有惡性高熱、易感性和家屬史、對琥珀膽堿過敏、燒傷、最近嚴(yán)重創(chuàng)傷、長期臥床、脊髓損傷及上或下運(yùn)動神經(jīng)元損傷、高鉀血癥、貫穿性眼外傷，血漿膽堿酯酶有質(zhì)異常等病人。中時效的維庫溴銨、羅庫溴銨、阿曲庫銨和順式阿曲庫銨。而氯筒箭毒堿、氯二甲箭毒、加拉碘銨、阿庫氯銨和法扎溴銨現(xiàn)已在臨床上逐漸少用或已停用。②對強(qiáng)直刺激和四個成串刺激的反應(yīng)出現(xiàn)衰減。④肌松能為抗膽堿酯酶藥拮抗。圖252 氯筒箭毒堿分子式由于檢測技術(shù)進(jìn)步，現(xiàn)已知氯筒箭毒堿在體內(nèi)很少代謝，幾乎全部以原型由腎和與葡萄糖醋酸的結(jié)合物隨膽汁排出。但并不改變對此藥的敏感性。較大劑量的氯筒箭毒堿低于10倍ED95量即有神經(jīng)節(jié)阻滯作用。在淺麻醉時氯筒箭毒堿15mg/70kg很少發(fā)生低血壓，但如與有神經(jīng)節(jié)阻滯作用的氟烷合用，則低血壓作用增強(qiáng)。氯筒箭毒堿起效慢、時效長，～，～，～。由于此藥的心血管不良反應(yīng)及時效長現(xiàn)已