【正文】 ............... 2 第一章 定量構(gòu)效關(guān)系的研究進(jìn)展 ............................................................................................. 3 二氫葉酸還原酶的抑制劑定量構(gòu)效關(guān)系的研究進(jìn)展 .................................................... 3 本研究的目的和意義 ........................................................................................................ 4 第二章 定量構(gòu)效關(guān)系的理論研究 ............................................................................................. 6 定量構(gòu)效關(guān)系 .................................................................................................................... 6 定量構(gòu)效關(guān)系的進(jìn)展 .................................................................................................... 6 定量構(gòu)效關(guān)系的建模方法 .......................................................................................... 10 第三章 2， 4二氨基嘧啶類化合物的定量構(gòu)效關(guān)系 ................................................................ 12 計(jì)算方法 ........................................................................................................................... 12 構(gòu)型優(yōu)化和電子結(jié) 構(gòu) .................................................................................................. 12 線性方程的相關(guān)性分析 .............................................................................................. 17 結(jié)果與討論 ...................................................................................................................... 17 苯環(huán)上的總的凈電荷與活性的關(guān)系 .......................................................................... 17 前線軌道與活性的關(guān)系 .............................................................................................. 17 參考文獻(xiàn) ....................................................................................................................................... 19 致 謝 ....................................................................................................................................... 21 哈爾濱學(xué)院畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)） 1 摘 要 十一世紀(jì)是科學(xué)技術(shù)突飛猛進(jìn)的世紀(jì)，癌癥被稱為二十一世紀(jì)的瘟疫，肆虐于人類 ，成為人們健康的主要?dú)⑹?，尤其在一些?jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的國(guó)家，這更使人們戰(zhàn)勝癌癥的信心蒙上了一層陰影，癌癥似乎不會(huì)隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展而減少。 論文思路比較清晰，語(yǔ)句基本 通順，層次清晰，觀點(diǎn)表達(dá)準(zhǔn)確。 承諾人： 年 月 日 畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）評(píng)語(yǔ)及成績(jī) 論文類型： 實(shí)驗(yàn)型 評(píng)語(yǔ)： 對(duì)論文的目的、意義理解明確，在收集所需資料的基礎(chǔ)上，合理的進(jìn)行計(jì)算。 學(xué)院本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)） 題目 ： 2， 4二氨基嘧啶類化合物的定量構(gòu)效關(guān)系 院（系） 理學(xué)院 專 業(yè) 化學(xué)系 年 級(jí) 08 級(jí)（ 1）班 姓 名 學(xué) 號(hào) 指導(dǎo)教師 職 稱 教授 2022 年 6 月 11 日 哈爾濱學(xué)院本科生畢業(yè)設(shè)計(jì) (論文 )學(xué)生承諾書 承 諾 書 本人 黃艷 ，哈爾濱學(xué)院 理 學(xué)院 化學(xué) 專業(yè) 081 班學(xué)生，學(xué)號(hào)： 08052108 。 本人鄭重承諾：本人撰寫的畢業(yè)論文 《 2， 4二 氨基嘧啶類化合物的定量構(gòu)效關(guān)系 》，是個(gè)人的研究成果，數(shù)據(jù)來(lái)源真實(shí)可靠，無(wú)剽竊行為。在計(jì)算過(guò)程中態(tài)度認(rèn)真，一絲不茍，為達(dá)到好的計(jì)算效果，反復(fù)進(jìn)行計(jì)算，得到理想的苯環(huán)上的總的凈電荷與活性的關(guān)系?？傮w上達(dá)到畢業(yè)論文要求，內(nèi)容與主題結(jié)合的很好。 近年來(lái)抗癌性藥物的研究得到廣泛關(guān)注，以前 二 的研究表明，提高葉酸拮抗劑的脂溶性有可能使其對(duì)耐甲氨喋呤 (MTX)的癌細(xì)胞仍有較強(qiáng)的抑制作用。對(duì)于甲氧芐氨嘧啶 (TMP)的類似物也有廣泛的研究。 表明這類化合物的生物活性與苯環(huán)總電荷 密切相關(guān)，說(shuō)明化合物可以利用苯環(huán)與酶發(fā)生空間匹配作用，固定底物，干擾酶的催化作用 ， 它廣泛的應(yīng)用在抗菌及抗腫瘤的藥物中。QSAR。在早期，人們發(fā)現(xiàn)氨甲喋呤(methetraxate， MTX)和甲氧芐氨嘧啶 (trimethoprim， TMP)都是抑制二氫葉酸還原酶的比較好的藥物，抗代謝類抗癌藥物氨甲喋呤 (見(jiàn)圖 11)是一種葉酸類似物，能競(jìng)爭(zhēng)性地與靶酶DHFR 的活性位點(diǎn)緊密結(jié)合而使其 失活，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)四氫葉酸含量下降，細(xì)胞內(nèi) DNA 合成異常，引起細(xì)胞死亡。但在治療過(guò)程中一些腫瘤細(xì)胞很快對(duì)其產(chǎn)生耐藥性，骨髓抑制的毒副作用也較嚴(yán)重，限制了其療效。以前的研究表明，提高葉酸拮抗劑的脂溶性有可能使其對(duì)耐甲氨喋呤 (MTX)的癌細(xì)胞仍有較強(qiáng)的抑制作用。由于其分子中不帶谷氨酸側(cè)鏈，因而對(duì)氨甲 喋呤耐藥的腫瘤細(xì)胞不會(huì)對(duì)它們產(chǎn)生交叉耐藥性。 NN NNN H 2H 2 NH 2C NC H 3C O N H C HC O O H( C H 2 ) 2C O O H 圖 11 氨甲喋呤 而 2022 年，崔智勇 [7]等人通過(guò) Hansch 方法對(duì) 28 個(gè)喹唑啉類化合物進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系的研究，最終得到了最佳的回歸方程 (見(jiàn)式 11)[1]： lg1/c=++ （ 11） N=28 R= 其中 π為取代基疏水性常數(shù)， MR 為取代基立體性常數(shù)， I 為指示變量，代表所合成的化合物與以前合成的化合物測(cè)得生物活性的差異， (第 1 批測(cè)定活性的化合物 I=0，第 2 批測(cè)定活性的化合物 I=1)，從定量構(gòu)效關(guān)系式可知 3 位取代基的疏水性對(duì)其抑制 L1210 細(xì)胞的活性有明顯的影響，疏水性低的取代基可增強(qiáng)活性。 哈爾濱學(xué)院畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)） 4 而對(duì)于甲氧芐氨嘧啶 (TMP，見(jiàn)圖 12)的類似物也有廣泛的研究。在現(xiàn)有的一些文獻(xiàn)中已報(bào)道了有關(guān) TMP 應(yīng)用于細(xì)菌的二氫葉酸還原酶和哺乳動(dòng)物的二氫葉酸還原酶的治療情況。 NNN H 2H 2 NC H 2O C H 3O C H 3O C H 3 圖 12 甲氧芐氨嘧啶 在 1994 年，李仁利 [5]等人對(duì)一些已合成的一系列與 TMP 類似的化合物的定量構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了比較。 NNN H 2H 2 NC H 2X 圖 13 2， 4二氨基嘧啶類衍生物的結(jié)構(gòu) 用 Hansch 方法得到的定量構(gòu)效關(guān)系式為（ 12）： N=43 R= 可見(jiàn)，嘧啶類化合物的抗癌活性與 3,4,5 位基團(tuán)的疏水性 5,4,3? 有關(guān)，疏水性越強(qiáng)活性越強(qiáng)，同時(shí)與 4 位的取代基立體性常數(shù) MR4 有關(guān)，取代基立體性常 數(shù)越大化合物的抗癌活性越強(qiáng)。 本研究的目的和意義 近年來(lái)對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制劑的研究極為廣泛。因此尋找具有選擇性作用及抗耐藥性的 DHFR 抑制劑 ， 具有 lg1/c= 5,4,3? +（ 110 ?? ?? ） ?R? + （ 12） 哈爾濱學(xué)院畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)） 5 重要意義。還沒(méi)有從電子結(jié)構(gòu)水平對(duì)這兩類抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行研究的報(bào)道。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和量子化學(xué)方法的不斷發(fā)展，量化計(jì)算也越來(lái)越受到人們的關(guān)注。量子化學(xué)方法和分子模擬技術(shù)通常可以從空間因素及電學(xué) 性質(zhì)方面為 QSAR研究提供一些很有用的信息，將量化參數(shù)應(yīng)用到 QSAR 研究中具有兩個(gè)主要的優(yōu)點(diǎn) ： (1)可以基于分子結(jié)構(gòu)直接表征分子、各種碎片和取代基的性質(zhì)。 因此本文應(yīng)用分子力學(xué)和量子化學(xué)方法，試圖從微觀結(jié)構(gòu)尋找這兩類化合物的抗癌活性的構(gòu)效關(guān)系，為以后化合物的結(jié)構(gòu)改造和合成高效低毒的藥物提供理論的依據(jù)和參考，以期對(duì)藥物的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)有所幫助。改變藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)可導(dǎo)致生物活性的變化。定量構(gòu)效關(guān)系 (Quantitative structureactivity relationships， QSAR)是由 SAR 發(fā)展而來(lái)的，是采用數(shù)學(xué)模式來(lái)描述藥物的生物活性與結(jié)構(gòu)間的定量依賴關(guān)系。 定量構(gòu)效關(guān)系 (QSAR)的研究最初作為定量藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)研究分支領(lǐng)域，是為了適應(yīng)合理設(shè)計(jì)生物活性分子的需要發(fā)展起來(lái)的。因此日益受到重視?；瘜W(xué)工作者利用 QSAR 方法可以進(jìn)行各種藥物的結(jié)構(gòu)生物活性之間定量構(gòu)效關(guān)系的研究 [8]。 在藥物研究領(lǐng)域， QSAR[9]分析具有如下兩方面的功能： (1)根據(jù)所闡明的構(gòu)效關(guān)系的結(jié)果，為設(shè)計(jì)、篩選或預(yù)測(cè)具有生物活性的化合物指明 方向。 QSAR 的 要點(diǎn)是從化合物的結(jié)構(gòu)出發(fā)來(lái)建造某種數(shù)學(xué)模型，然后運(yùn)用這種模型去預(yù)測(cè)化合物的活性性質(zhì)，從而為新分子的設(shè)計(jì)提供理論依據(jù)。 1868 年， Crum－ Brown 和 Fraser 發(fā)表了方程 哈爾濱學(xué)院畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)） 7 )(Cf?? ，這是 QSAR 方面的第一個(gè)方程。 幾十年后， hicheL Mcyer 和 Overton 各自獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)了親脂性（可用溶解 度或油水分配系數(shù)表示）和生物效應(yīng) [10]，毒性和麻醉活性之間的線性關(guān)系。 Hansch 與藤田于 1964 年提出 Hansch 法。其基本思想是認(rèn)為藥物分子的活性可由其物化參數(shù)來(lái)定量表達(dá)。且大多數(shù)具有加和性。 XA C KdtBAd ?)( （ 21） 式中 BA 為生物