【正文】 及蛋白質(zhì)的合成，使 其生長繁殖受到抑制。與磺胺類藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷，從而使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，同時，使對細(xì)菌的耐藥性減少。 甲氧芐氨嘧啶 的 4位甲氧基取代的衍生物也具有抗菌活性。 通過對大量磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)與活性的研究，總結(jié)出其活性與結(jié)構(gòu)關(guān)系： 1. 氨基與磺酰氨基在苯環(huán)上必須互為對位，鄰位及間位異構(gòu)體均無抑菌作用。 2. 苯環(huán)被其它環(huán)替代時或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)時將都使抑菌作用降低或完全失去抗菌活性。 3. 以其它與磺酰氨基類似的電子等排體替代磺酰氨基時，多數(shù)情況下均使抗菌作用基本減弱。 4. 磺酰氨基 N1單取代物都使抗菌活性 增強(qiáng)，特別是雜環(huán)取代使抑菌作用有明顯的增加，但 N1，N1雙取代物一般喪失活性。 5. N4氨基若被在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x氨基的取代基替代時，可保留抗菌活性。 6. N1， N4均被取代時，若在體內(nèi) N4氨基可被釋放，仍有 N1取代物的活性。例如柳氮磺胺嘧啶 第二節(jié) 喹諾酮類抗菌藥 （ Quinolone Antimicrobial Agents） 喹諾酮類藥物是繼磺胺類抗菌藥后又一類劃時代的抗菌藥。 1962 年發(fā)現(xiàn)具有新的結(jié)構(gòu)類型的抗菌藥── 萘啶酸（ Nalidixic acid）到今天已經(jīng)開發(fā)出數(shù)十種喹諾酮類藥物，其中一些的 抗菌作用可與優(yōu)良 哈爾濱學(xué)院畢業(yè)論文（設(shè)計） 23 的半合成頭孢菌素媲美。 喹諾酮類藥物的發(fā)展一般被認(rèn)為分為三代： 第一代是以 Nalidixic acid、 吡咯酸（ Piromidic acid）為代表的對革蘭氏陰性菌有活性的藥物，但抗菌譜窄，易形成耐藥性，作用時間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已少用 。 第二代是以 西諾沙星（ Cinoxacin） 和 吡哌酸（ Pipemidic Acid）為代表，雖然僅對革蘭氏陰性菌藥物顯活性但其副作用較少，在體內(nèi)較穩(wěn)定，藥物以原形從尿中排出。對尿路及腸道感染也有作用。特別是 Pipemidic Acid 由于在其分子中引入堿性 的哌嗪基團(tuán)，使得整個分子的堿性和水溶性增加，從而使其抗菌活性增加，這主要?dú)w于哌嗪基團(tuán)能與 DNA 促旋酶 B 亞基之間相互作用，從而增加此藥對 DNA 促旋酶的親合力?，F(xiàn)已證實(shí)喹諾酮類藥物作用的靶點(diǎn)為 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅱ 又稱回旋酶。 第三代喹諾酮類抗菌藥為在喹諾酮的 6 位引入氟原子，使得此類藥物具有良好的組織滲透性，藥代動力學(xué)參數(shù)及吸收、分布代謝狀況均佳。具有抗菌譜廣，對革蘭氏陰性菌和陽性菌及支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分枝菌都有明顯的抑制作用，特別是對包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素還強(qiáng)，臨床上 用于治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染性疾病，已經(jīng)成為新一代的抗菌藥物，其發(fā)展速度極快。較為有代表性的藥物有 諾氟沙星（ Norfloxacin） 、 環(huán)丙沙星（ Ciprofloxacin） 、依諾沙星（ Enoxacin） 、 培氟沙星（ Pefloxacin） 、 氧氟沙星 (Ofloxacin)、 洛美沙星 (Lomefloxacin)、 氟洛沙星 (Fleroxacin)、 妥舒沙星 (Tosufloxacin)、 斯帕沙星 (Sparfloxacin) 、 左氟沙星 (Levofloxacin)、 妥美沙星 (Tomefloxacin)、 巴羅沙星 (Balofloxacin)。 NORCOOH1 2345678 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系： 1. N1 位若為脂肪烴基取代時，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。 N1 位若為脂環(huán)烴取代時，其抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。 N1由烴基，環(huán)烴基取代活性增加，其中以乙基、氟乙基、環(huán)丙基取代最佳，若為苯取代時其抗菌活性與乙基相似，但抗革蘭氏陽性菌活性較強(qiáng)。 2. 8 位上的取代基可以為 H、 Cl、 NO NH F，其中以氟為最佳，若為甲基、乙基、甲氧基和乙氧基 時，其對活性貢獻(xiàn)的順序?yàn)榧谆?H甲氧基 乙基 乙氧基。在 1 位和 8 位間成環(huán)狀化合物時，產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體，以（ S）異構(gòu)體作用最強(qiáng)。 3. 2 位上引入取代基后活性減弱或消失 . 4. 3 位羧基和 4 位酮基為此類藥物與 DNA 回旋酶結(jié)合產(chǎn)生藥效必不可缺少的部分，將酮基被硫酮基或亞胺基取代及 3 位羧基被其它含有酸性基團(tuán)替代時，活性均消失。 5. 在 5 位取代基中，以氨基取代最佳。其它基團(tuán)活性均減少。 6. 6 位對活性的貢獻(xiàn)順序?yàn)?FClCN≥ NH2≥ H,6 位氟的引入可使其與 DAN 回旋酶的結(jié)合力增加2~17 倍，對細(xì)菌細(xì)胞壁的穿 透性增加 1~70 倍。 7. 在 7 位上引入各種取代基均使活性增加，特別是哌嗪基可使喹諾酮類抗菌譜擴(kuò)大，其次為二甲胺基、甲基及鹵素。 第三節(jié) 異喹啉類及硝基呋喃類抗菌藥 （ Antibacterial Isoquinolines and Nitrofurans） 異喹啉類抗菌藥代表為 氯化小檗堿（ Berberine chloride） ，它為黃蓮和三棵針等植物的抗菌成分，又稱鹽酸黃連素。小檗堿以三種形式存在，即季銨堿式（Ⅰ）、醇式（Ⅱ）和醛式（Ⅲ）。其中以季銨堿式最穩(wěn)定，多以此形式存在，可離子化，親水性強(qiáng)，所以能溶于水， 難溶于有機(jī)溶劑。且生物利用度低。但在腸道中的濃度較大，故用于腸道感染。因此，臨床主要用于由痢疾桿菌、葡萄球菌和鏈球菌引起的 哈爾濱學(xué)院畢業(yè)論文（設(shè)計） 24 菌痢及胃腸炎。它具有抗菌活性強(qiáng)、毒性低、副作用小、應(yīng)用廣的特點(diǎn)，近來還發(fā)現(xiàn)其具有阻斷 β受體和抗心律失常的作用。小檗堿在堿性溶液加熱或被氧化劑氧化均可使抗菌作用消失。另外還具有生物堿的性質(zhì)。 硝基呋喃類抗菌藥作用于微生物酶系統(tǒng)，抑制乙酰輔酶 A，干擾微生物的糖代謝，而 起抑菌作用。此類藥物起源于對糠醛及呋喃甲酸的抗菌作用的研究，其典型代表藥物是 呋喃唑酮（ Nitrofurazolidon） 和 呋喃妥因 (Nitrofurantoin)。 Nitrofurazolidon 因雖然對腸內(nèi)病源菌的有很強(qiáng)的抗菌活性，其中包括各種沙門氏菌、志賀氏菌、變形桿菌、腸桿菌、大腸桿菌和霍亂弧菌。但因口服時吸收很少，所以 Nitrofurazolidon 只用于治療腸道內(nèi)感染。 Nitrofurantoin 對許多革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有抑制作用。 Nitrofurantoin 一旦口服既迅速被吸收，但其 消除速度很快，以致于在有良好抗菌活性時，在血漿中其濃度都不能被檢測到。但它尿中積累使其達(dá)到治療尿道感染的濃度。臨床上治療大腸桿菌、變形桿菌等引起的泌尿道感染。 第四節(jié) 抗結(jié)核藥物 （ Tuberculostatics） 抗結(jié)核藥物根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為合成抗結(jié)核藥和抗結(jié)核抗生素。合成抗結(jié)核藥主要包括 異煙肼（ Isoniazid） 、 對氨基水楊酸（ Sodium Aminosalicylate） 、 乙胺丁醇 (Ethambutol)?？菇Y(jié)核抗生素主要有氨基糖苷類的 鏈霉素（ Streptomycin） 、 卡那霉素（ Kanamycin） 、 利福霉素（ Rifamycins） 、 環(huán)絲氨酸（ Cycloserin） 、 紫霉素（ Viomycin） 、 卷曲（卷須）霉素（ Capreomycin） 等。 對 Isoniazid 的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的研究表明， Isoniazid 具有較高的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)屬性，僅得到肼基上端氮上被烷基和芳基取代物，具有抗結(jié)核活性，基本上為 Isoniazid 與醛縮合生成腙，其抗結(jié)核作用與 Isoniazid相似，但毒性略低，不損害肝功能，常與乙胺丁醇、乙硫酰胺合用。 Isoniazid 可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡(luò)合，如與銅離子在酸性條件下生 成一分子螯合物，呈紅色，在 時，生成兩分子螯合物。微量金屬離子的存在可使 Isoniazid 溶液變色，故配制時，應(yīng)避免與金屬器皿接觸。本品受光、重金屬、溫度、 pH 等因素影響變質(zhì)后，分解出游離肼，使毒性增大，所以變質(zhì)后不可藥用。 Isoniazid 在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽，異煙酰胺及二異煙酰雙肼等。 Isoniazid 分子中含有肼的結(jié)構(gòu)，具有還原性。弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸性條件下，均能氧化本品，生成異煙酸，放出氮?dú)狻Ｅc硝酸銀作用，也被氧化為異煙酸，析出金屬銀。 Isoniazid 口服后迅速被吸收，食物和各種耐酸藥物，特別是含有鋁的耐酸藥物，例如氫氧化鋁凝膠，可以干擾或延誤吸收。 Isoniazid 在包括病灶在內(nèi)的各種組織中均能很好吸收，它的大部分代謝物為失活物質(zhì)。主要代謝物為 N乙酰異煙肼， N乙酰異煙肼的抗結(jié)核活性僅為 Isoniazid 的 1％。在人體內(nèi)這種乙?；饔檬艿揭阴；缚刂?，它的活性是受其基因控制，以遺傳正染色體形式產(chǎn)生，具有高濃度此酶的個體乙?；杆?，而具有低濃度此酶的個體乙?；俣葎t較慢，這種乙酰化速度的差異，決定了對乙?；俣容^快的病人需要調(diào)節(jié)使用劑量。 Isoniazid 的另一種代謝物為異煙酸和肼。 對氨基水楊酸鈉（ Sodium Aminosalicylate）為一種常見的抗結(jié)核藥物，為依據(jù)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌呼吸這一事實(shí)，從代謝拮抗原理于 1946 年找到了抗結(jié)核藥物，它的作用機(jī)理為與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸形成發(fā)生障礙，蛋白質(zhì)合成受阻，致使結(jié)核桿菌不能生長和繁殖。 鹽酸乙胺丁醇 (Ethambutol Hydrochloride)為隨機(jī)篩選得到抗結(jié)核藥物，其分子中有兩個手性碳原子，由于其分子的對稱性，故有三種旋光異構(gòu)體即右旋體、左旋 體、內(nèi)消旋體。右旋體的活性是內(nèi)消旋體 12 倍，是左旋體 200~500 倍，藥用為右旋體。雖然，對乙胺丁醇進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造但未發(fā)現(xiàn)好于Ethambutol 藥物。 Ethambutol 的氫氧化鈉溶液與硫酸酮試液生成深藍(lán)色的絡(luò)合物。 利福平（ Rifampin） 為大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素。 Rifampin 分子中含 1， 4萘二酚結(jié)構(gòu)，在堿性條件下易氧化成醌型化合物。其醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易在 C=N 處分解，成為縮合前的醛基和氨基哌嗪二個化合物。 Rifampin 是抑制細(xì)菌 DNA 依賴 RNA 聚合酶（ DDRP），并且對細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯 較高的活性。 Rifampin 對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的 DDRP 都有較強(qiáng)的抑制作用，但是，由于 Rifampin 哈爾濱學(xué)院畢業(yè)論文（設(shè)計） 25 對革蘭氏陽性菌的穿透性很差，所以， Rifampin 對這些病源微生物的感染治療作用較少。 DDRP 的抑制導(dǎo)致在 RNA 起始鏈的阻斷。其研究結(jié)果已經(jīng)表明； Rifampin 萘核π π鍵合到 DDRP 蛋白質(zhì)的芳香氨基酸的芳核上。 DDRP 是一個含有兩個鋅原子的酶。 RifampinC5 和 C6 上氧原子與鋅原子螯合，這樣增加了 Rifampin 對 DDRP 的鍵合，在 Rifampin 分子中的 C17 和 C19 上的氧和 DDRP 形成 較強(qiáng)的氫鍵，也增加了 Rifampin 對 DDRP 的結(jié)合。這種結(jié)合導(dǎo)致了對 RNA 以合成的抑制。 通過對天然利福霉素及其衍生物結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系的研究，得出如下規(guī)律： NN C H 3OO HO HO HON HOHC H 3 C O OC H 3 OOOO HN1235 78910161921232517 1． 在 Rifampin 的 6， 5， 17 和 19 位應(yīng)存在自由羥基。 2． 這些基團(tuán)在一個平面上，并且對與 DDRP 結(jié)合有著十分重要的作用。 3． Rifampin 的 C17 和 C19 乙酰物無活性。 4． 在大環(huán)上的雙鍵被還原后，其活性降低。 5． 將大環(huán)打開也將失去其抗菌活性。 6． 在 C8 上引進(jìn)不同取代基往往使 抗菌活性增加，亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高。 第五節(jié) 抗真菌藥物 （ Antifugals） 抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)可分為抗真菌抗生素、唑類抗真菌藥物和其它抗真菌藥物。 抗真菌抗生素分為多烯類和非多烯類，非多烯類抗生素主要對淺表真菌有效，其代表藥物主要為灰黃霉素 （ Griseofulvin） 和 西卡寧（ Siccanin） 。 Griseofulvin 對皮膚真菌有效，但有一定毒性，一般只可外用。多烯類抗真菌抗生素已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由放線菌產(chǎn)生約有 60 多種，其分子內(nèi)都含有親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)含有四、五、六或七個共軛雙 鍵的發(fā)色團(tuán)。且連有一個氨基糖，多烯類抗生素在水和一般有機(jī)溶劑中的溶解度較小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡啶等極性溶劑中溶解度較大。臨床上對常見的多烯類抗真菌抗生素為 兩性霉素 B（ Amphoterici