【正文】 這是其外推條件 ， 即 模型必須具有外推的可能性 。 ? 在科學(xué)認(rèn)識過程中 ， 模型只是被研究客體即人的代替者 。 因此 ， 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在醫(yī)學(xué)研究中占有重要的地位 ， 它已成為醫(yī)學(xué)研究工作中不可缺少的重要手段 。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)周密詳盡 ， 可以用少量的人 、 財(cái) 、 動(dòng)物和時(shí)間而達(dá)到預(yù)期的目的 。 ? 為探討某些處理因素對人體組織 、 器官 、 系統(tǒng)及功能的影響 ， 如基礎(chǔ)理論研究 、 毒理實(shí)驗(yàn) 、 預(yù)防接種 、 免疫制品 、 療效觀察 、 手術(shù)效果等的研究 ， 都必須事先進(jìn)行有效的動(dòng)物實(shí)驗(yàn) ， 復(fù)制成功的動(dòng)物模型 ， 而后進(jìn)行人體觀察 。流行病學(xué)目前已可以測定每種危險(xiǎn)因子在該疾病發(fā)生中作用的大小，以及消除一種危險(xiǎn)因子后可使該病減少多少，在實(shí)施一些疾病預(yù)防規(guī)劃中，危險(xiǎn)因子是一項(xiàng)很有實(shí)際意義的概念。 ? （ risk factors）把那些與疾病的發(fā)生有正聯(lián)系，但其本身又不是充分病因的因子稱為“危險(xiǎn)因子”。 ? （ 3）速發(fā)因素（ precipitating factors）：如暴露于某特異病原因子（ agent）或有害因子能促進(jìn)發(fā)病。 ? （ 2）誘發(fā)因素（ enabling factors）：如缺乏營養(yǎng)、低收入、居住條件不良及醫(yī)療保健不宜等可促發(fā)疾病。它們每種都可能是必需因素，但每種單獨(dú)則很少是引起某種疾病或狀態(tài)的充分病因。隨著認(rèn)識的深入，逐步形成“多病因說”或“多因多果病因說”。至于其他許多疾病則情況更加復(fù)雜，遠(yuǎn)非 Koch原則所能概括。霍亂弧菌對于霍亂的發(fā)生也類似。如結(jié)核病，由于缺乏營養(yǎng)、居住擁擠、貧窮和遺傳因素等使身體對結(jié)核桿菌的易感性增高。 ? 隨著科學(xué)的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識到在疾病的發(fā)生、發(fā)展中，除生物因素外，社會(huì)因素、心理因素也起著重大作用，這種醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)的發(fā)展，即現(xiàn)在被稱為社會(huì) 心理 生物醫(yī)學(xué)模式。 ? 由于發(fā)現(xiàn)單單上述病因因素常常不足以引致疾病，人們認(rèn)識到病因與宿主因素（如性別、年齡、遺傳因素、免疫等）及環(huán)境因素（如自然環(huán)境、社會(huì)環(huán)境等）相互作用才能引起疾病的發(fā)生或流行。 ? 根據(jù) Koch原則開創(chuàng)了生物性病原的研究，在推動(dòng)醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展上曾起過重大的作用，而成為醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)的生物醫(yī)學(xué)模式的組成部分。但有些傳染病不盡符合這四條原則，如某些傳染病病情發(fā)展后，病原微生物可能從身體消失，而在患者不能發(fā)現(xiàn)此病原微生物。在確定這些微生物是致病因子時(shí)， Henle及 Koch提出其原則，即：①該傳染因子在每個(gè)病例均存在；②此微生物必須能夠分離并生長出純培養(yǎng)；③將此微生物接種于易感動(dòng)物，應(yīng)當(dāng)引起此種特異疾??；④由被接種的動(dòng)物能夠分離出此微生物并加以鑒定。 ? （三）宿主因素 ? 宿主指病因與環(huán)境因素的承受者，即疾病發(fā)生的客體。 ? 通常將促進(jìn)疾病發(fā)生或加重疾病發(fā)展的因素稱為危險(xiǎn)因素或間接病因。臨床醫(yī)師站在醫(yī)學(xué)研究的第一線，“每個(gè)病人都是一個(gè)課題”，“治病必求因”，有許多疾病的病因?qū)W研究，往往是臨床醫(yī)師首先提出問題的，然后再去找病因的證據(jù)。它是每位臨床醫(yī)師必須掌握的方法。了解引起疾病發(fā)生的原因及影響疾病發(fā)生發(fā)展的因素，這是有的放矢地進(jìn)行預(yù)防和治療的重要前提。采用綜合評價(jià)方法和多變量統(tǒng)計(jì)分析方法可能得出較為全面的結(jié)論。當(dāng)然，例數(shù)較多時(shí)，不必進(jìn)行數(shù)據(jù)變換，可仍按正態(tài)分布資料進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。將“危險(xiǎn)”當(dāng)作“無危險(xiǎn)”所犯的錯(cuò)誤，相當(dāng)于統(tǒng)計(jì)學(xué)上第二類錯(cuò)誤往往是很嚴(yán)重的錯(cuò)誤，不可盲目追求大數(shù)量觀察。 ? （ 12） 統(tǒng)計(jì)學(xué)上的第二類錯(cuò)誤在臨床試驗(yàn)中極為重要 ? 藥物有效性檢驗(yàn)的同時(shí)應(yīng)注意藥物的安全性檢驗(yàn)。因此，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)必須考慮： ? 1）預(yù)先確定“藥效差”和進(jìn)行差異的顯著性檢驗(yàn)所需樣本例數(shù)的設(shè)計(jì)，這樣，臨床試驗(yàn)后若有差別，便可作出差別有臨床意義的結(jié)論?！懊撾x觀察”的病例，在分析時(shí)不能隨意去掉，只有那些與用藥無關(guān)的脫離觀察才允許去掉。如果“時(shí)間差”不可避免，在統(tǒng)計(jì)處理資料時(shí)可采用協(xié)方差分析，判斷“時(shí)間差”對結(jié)果的影響。 ? （ 9） 臨床試驗(yàn)過程中存在著“時(shí)間差” ? 臨床試驗(yàn)一般是按就診患者入院的順序進(jìn)行試驗(yàn)。病人的依從性與臨床試驗(yàn)計(jì)劃能否執(zhí)行、研究結(jié)果是否真實(shí)，關(guān)系密切。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮解決的辦法。 ? 對于那些不能定量測定的軟指標(biāo)，應(yīng)盡量將其劃分為不同的等級，使之半定量化，并注意等級劃分的可行性，訂出切實(shí)可行的半定量指標(biāo)。服有效藥與無效藥的治療效果竟然沒有區(qū)別。對那些缺乏診斷測量方法的癥狀，一般只憑醫(yī)生和病人間的回答作為判斷的根據(jù)，偏差是很大的，因?yàn)椴∪说母杏X不僅在程度上缺乏共同的標(biāo)尺，而且病人的心理作用也影響他們的回答。 ? （ 7） 臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)中存在大量的軟指標(biāo)，影響結(jié)果的可靠性。 ? （ 6） 臨床試驗(yàn)實(shí)際上多數(shù)是小樣本試驗(yàn) ? 臨床試驗(yàn)由于多數(shù)采用小樣本試驗(yàn)，組間比較時(shí)必須嚴(yán)格控制各種條件，受試對象必須確定個(gè)體變異小的，即嚴(yán)格規(guī)定研究總體的范圍，并在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中引入分層的方法。對結(jié)果的分析有一定的參考價(jià)值。 ? （ 4） 臨床試驗(yàn)除隨機(jī)對照治療試驗(yàn)是實(shí)驗(yàn)性研究外，多數(shù)是觀察性研究。 ? 例如 《 尼莫地平（ Nimodipine）對蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣保護(hù)作用的研究 》 ，除了藥物尼莫地平（研究因素）外，病人的性別、年齡、職業(yè)、營養(yǎng)狀態(tài)、性格、神經(jīng)類型、伴隨疾病、蛛網(wǎng)膜下腔出血的程度與部位、原發(fā)性疾病（顱內(nèi)腫瘤、腦外傷、高血壓等）的性質(zhì)與程度，醫(yī)院的醫(yī)療條件，醫(yī)務(wù)人員的素質(zhì)、服務(wù)態(tài)度，內(nèi)外科處理的方式等多種因素影響著藥物的療效。由于非研究因素很多、也很復(fù)雜，有些是已知的，有些是未知的；有些是可測量的，有些無法測量，對于這些非研究因素在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)難以加以完全的控制，這些因素或多或少地影響研究結(jié)果，會(huì)存在一定的偏倚。 ? 臨床試驗(yàn)要維護(hù)病人的權(quán)益，應(yīng)貫徹“知情后同意”的原則 ，在簽署“同意書”后，才能正式進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究，而且病人有權(quán)隨時(shí)退出所進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。 ? （ 2） 臨床試驗(yàn)存在醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題 ? 開展臨床科研，進(jìn)行治療試驗(yàn)，醫(yī)德是一個(gè)很敏感的問題，某種新療法或措施在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，若不經(jīng)過小范圍的人群試驗(yàn)就推廣應(yīng)用，這不僅是不負(fù)責(zé)任的態(tài)度，而且可能給使用者的生命與健康帶來很大的危害。如果不按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)，所得數(shù)據(jù)又無法用統(tǒng)計(jì)方法分析。 二、臨床科研中需注意的問題 （ 1） 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)困難 ? 醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中的臨床試驗(yàn)是最困難的。 疾病的治療 可采用藥物、手術(shù)、理療、放療、針灸等方法進(jìn)行，而這些措施的確切效果如治愈率、有效率與副作用等均需用“治療試驗(yàn)”進(jìn)行觀察。 疾病的診斷方法 很多，有物理 影像學(xué)的： X光、CT、超聲波、各種內(nèi)窺鏡探查與造影，有生化的各種試驗(yàn)，有血清學(xué)與免疫學(xué)的各種檢查。 ? 臨床科研是對疾病的病因、診斷、治療、預(yù)后的研究。 ? 臨床科學(xué)研究是按科學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法，研究疾病臨床階段的規(guī)律而進(jìn)行的各種臨床試驗(yàn)過程。 ? 臨床醫(yī)師在工作實(shí)踐中碰到的主要問題是：病人患的是什么病，是什么原因引起的？診斷的依據(jù)有哪些？診斷的準(zhǔn)確度如何？這種疾病在人群發(fā)生的概率是多大？患病后的結(jié)局是什么？如何治療？如何決策？治療措施的作用機(jī)理是什么？治療措施的確切效果如何？臨床科研的主要任務(wù)就是幫助臨床醫(yī)師去準(zhǔn)確、精確、具體地回答上述這些問題。?第五章 常用的臨床科學(xué)研究的具體方法 一、概述 ? 當(dāng)代臨床醫(yī)學(xué)正在經(jīng)歷由經(jīng)驗(yàn)型向科學(xué)型的發(fā)展，臨床疾病的自然規(guī)律，有關(guān)病因、診斷、治療的規(guī)律，應(yīng)從病人的群體中去探討、去取得，而過去臨床上診斷、治療病人往往只憑個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)或前人的經(jīng)驗(yàn)，這有很大的局限性，不夠準(zhǔn)確與精確，如中醫(yī)的發(fā)展就面臨這樣的困境。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，要求臨床醫(yī)學(xué)從由“經(jīng)驗(yàn)型”向“科學(xué)型”發(fā)展，要求對疾病作出“概率化”的診斷，科學(xué)的治療與決策，精確的預(yù)后判斷，這就需要群體的研究方法。 ? 在臨床上可以廣泛開展的是以病人為研究對象、能結(jié)合醫(yī)療實(shí)踐活動(dòng)進(jìn)行的臨床科學(xué)研究。包括以下幾方面： ? 研究某一疾病的病因或機(jī)理，尋求早期診斷指標(biāo)； ? 根據(jù)病因或臨床轉(zhuǎn)歸等制定疾病的臨床分型； ? 研究影響療效的因素及療效對比（目前，這是主要的研究方面）。疾病的病因 比較復(fù)雜，往往是多種因素引起的，通常用病例對照研究與隊(duì)列研究的方法進(jìn)行探索與驗(yàn)證。然而，這些診斷方法的靈敏度、特異度、誤診率、漏診率、預(yù)測價(jià)值等，均要通過“診斷試驗(yàn)”進(jìn)行評價(jià)。 疾病的預(yù)后 如康復(fù)概率、生存率、致殘率、復(fù)發(fā)率等，要用前瞻性隨訪研究加以測定。由于不允許人為造成特定的病態(tài)，且通常抽樣的隨機(jī)分布也不充分，因此很難達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要求，提出嚴(yán)格的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案。 ? 如果試驗(yàn)因素及水平數(shù)比較少，且抽樣的隨機(jī)性較好，所得資料的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)論是有科學(xué)依據(jù)的，是可靠的，因此應(yīng)盡量按科學(xué)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 由于研究對象是人體，首先必須在不損害人體健康的原則下進(jìn)行研究工作，凡是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)尚未證實(shí)是有效的、無害的藥劑和療法是不允許輕易在人體上作試驗(yàn)的。 ? （ 3） 臨床試驗(yàn)影響結(jié)果的因素多，且不易控制 ? 為使臨床試驗(yàn)的研究過程切實(shí)可行，使研究結(jié)果得到較明確的結(jié)論，設(shè)計(jì)時(shí)，在眾多影響結(jié)果的因素中只宜選擇一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)重要因素作為研究內(nèi)容，其他的視為非研究因素。對研究結(jié)果應(yīng)有清醒的認(rèn)識。對于這些非研究因素的影響應(yīng)該考慮到，并盡可能在設(shè)計(jì)時(shí)加以控制。 ? 觀察性研究不能隨機(jī)分配研究對象，難以控制復(fù)雜的非研究因素，為了得到比較真實(shí)可靠的研究結(jié)果，常模擬實(shí)驗(yàn)性研究，如配比的方法，使其在組與組之間基本達(dá)到均衡，但很多觀察性研究不能用配比方法，在結(jié)果分析時(shí)發(fā)現(xiàn)各組間存在不均衡時(shí)，可采用多因素分析方法加以處理，以估計(jì)每個(gè)處理因素與考慮中的幾個(gè)較重要的非處理因素各自對研究結(jié)果的獨(dú)立作用。 ? （ 5） 臨床試驗(yàn)對象個(gè)體差異大 ? 臨床試驗(yàn)個(gè)體對試驗(yàn)因素的反應(yīng)，由于個(gè)體存在差異，即或患者的年齡、性別、病情相同，對試驗(yàn)的藥物反應(yīng)也有差異（個(gè)體間變異），因一個(gè)人的某項(xiàng)測定值總有波動(dòng)，這是很多原因造成的，是控制不了的變異。但是，實(shí)際執(zhí)行是相當(dāng)困難的。 ? 病人的臨床癥狀是診斷疾病、衡量治療的重要內(nèi)容，但癥狀作為觀察指標(biāo)難以客觀、定量測定，如疼痛、頭暈、惡心等，不能定量測定的指標(biāo)叫“軟”指標(biāo) 。有人對幾種頭痛藥和一種一種不能治療頭痛的藥，用拉丁方實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)處理 200例頭痛患者，那些服了實(shí)際上無治療效果的藥的病人生成服藥后頭痛減輕者為數(shù)不少?？梢娕R床試驗(yàn)采用盲法控制偏差的重要。有些看似客觀的定性指標(biāo)，如異常、正常、有病、無病、陽性、陰性，也含有軟的成分，如超聲波、心電圖、 X光片，