【正文】 和脫氨基反應(yīng)。 第 I相的生物轉(zhuǎn)化 N－脫羥基化和氧化脫胺均導(dǎo)致碳 氮鍵斷裂，本質(zhì)上都是與氮相連的烴基碳上的 α氫被氧化成羥基，生成的 α 羥基胺不穩(wěn)定，裂解成脫烴基的胺和無(wú)氨基的羰基化合物。如口服降壓藥醋磺已脲的主要代謝產(chǎn)物是反式 4羥基醋磺環(huán)環(huán)已脲。如鎮(zhèn)痛藥噴他佐辛的代謝。如口服降糖藥甲苯磺丁脲的代謝即發(fā)生在芐位上。 脂烴鏈直接與芳環(huán)相連的芐位碳原子易于氧化，產(chǎn)物為醇。 氧化反應(yīng)常發(fā)生在烴鏈的末端碳上（ ω 氧化 ）或末端前一個(gè) R C C H R C C HR C HCOR C HCOR C H2NCOR C OC HR C H 2 C O O HR C H 2 C O N H P r卟啉 酶 酶 酶 酶 第 I相的生物轉(zhuǎn)化 碳原子上（ ω 1）氧化，以及連有支鏈的碳原子上。藥物如有芳環(huán)或脂環(huán)結(jié)構(gòu)，作為側(cè)鏈的烴基也可發(fā)生氧化。如甾體化合物炔雌醇則會(huì)發(fā)生這類酶去活化作用。根據(jù)酶進(jìn)攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同。如黃曲霉素 B1。該環(huán)氧化合物會(huì)經(jīng)進(jìn)一步代謝，被環(huán)氧化物酶立體選擇性地水解產(chǎn)生 10S,11S二羥基化合物，經(jīng)由尿排出體外。這些環(huán)氧化合物比較穩(wěn)定，常?？梢员环蛛x出及確定其性質(zhì)。如巰嘌呤發(fā)生羥基化后的代謝產(chǎn)物是 2,8二羥基 6巰基嘌呤。 多核芳烴如苯并 [α ]芘在氧化代謝過(guò)程中生成的環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物極易和 DNA、 RNA及蛋白質(zhì)中的親核基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，產(chǎn)生致癌的毒性，這是苯并 [α ]芘致癌的原因。如抗精神病藥氯丙嗪易氧化成7羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。 第 I相的生物轉(zhuǎn)化 NHNHO ONHNHO OO HNNOC4H9O NNOC4H9OO H苯妥英 保泰松 NHNClClN H O O C S O2 N ( C H 2 C H 2 C H 3 ) 2可樂(lè)定和丙磺舒 第 I相的生物轉(zhuǎn)化 如果藥物分子中含有二個(gè)芳環(huán)時(shí)，一般只有一個(gè)芳環(huán)發(fā)生氧化代謝，如下圖。 ? 保泰松在體內(nèi)氧化代謝后生成的代謝產(chǎn)物羥基保泰松，抗炎作用比保泰松強(qiáng)而毒副作用比保泰松低，這是藥物經(jīng)代謝后活化的例子。和一般芳環(huán)的取代反應(yīng)一樣，芳環(huán)的氧化代謝部位也受到立體位阻的影響，通常發(fā)生在立體位阻較小的部位。環(huán)氧化合物若和體內(nèi)生物大分子如 DNA、 RNA中的親核基團(tuán)反應(yīng)，生成共價(jià)鍵的結(jié)合物，而使生物大分子失去活性，產(chǎn)生毒性。芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成環(huán)氧化合物，由于環(huán)氧化合物比較活潑，在質(zhì)子的催化下會(huì)發(fā)生重排生成酚，或被環(huán)氧化物酶水解生成二羥基化合物。 一、氧化反應(yīng) ? 藥物代謝中的氧化反應(yīng)包括失去電子、氧化反應(yīng)、脫氫反應(yīng)等，是在 CYP－ 450酶系，單加氧酶、過(guò)氧化酶等酶的催化下進(jìn)行的反應(yīng)。 ? 通常酰胺化合物比酯類化合物穩(wěn)定而難水解，水解速度較慢，因此大部分酰胺類藥物是以原型從尿中排出。 ? 酯水解酶包括酯酶，膽堿酯酶及許多絲氨酸內(nèi)肽酯酶。然而哺乳類動(dòng)物的組織中也含有這些水解酶，使得藥物發(fā)生水解代謝。 ? FMO和 CYP450酶系一起共同催化藥物分子在體內(nèi)的氧化，但 FMO通常催化含 N和 S雜原子的氧化，而不發(fā)生雜原子的脫烷基化反應(yīng)，如將叔胺，肼類化合物氧化成 N－氧化物，二硫醚氧化生成 S－氧化物。其他的過(guò)氧化酶還有前列腺素 內(nèi)過(guò)氧化物合成酶，過(guò)氧化氫酶及髓過(guò)氧物酶。 藥物代謝的酶 三、過(guò)氧化物酶和其他單加氧酶 ? 過(guò)氧化物酶屬于血紅素蛋白，是和 CYP450單加氧酶最為類似的一種酶。醛 酮還原酶也是雙功能酶，一方面催化醛、酮還原成醇，另一方面也會(huì)使醇脫氫生成醛、酮。硝基化合物的還原也經(jīng)歷亞硝基、羥胺等中間體過(guò)程，因此 CYP－ 450酶系對(duì)這些基團(tuán)也有還原作用。 ? 參加體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化還原反應(yīng)的酶系主要是一些氧化 —還原酶系。 ? CYP450屬于體內(nèi)的氧化 還原酶系，是一組酶的總稱，由許多同工酶和亞型酶組成。 CYP450催化的反應(yīng)類型有烷烴和芳香化合物的氧化反應(yīng)，烯烴、多核芳烴及鹵化苯的環(huán)氧化反應(yīng)，仲胺、叔胺及醚的脫烷基反應(yīng)，胺類化合物的脫胺反應(yīng)，將胺轉(zhuǎn)化為 N氧化物、羥胺及亞硝基化合物以及鹵代烴的脫鹵反應(yīng)。 CYP450存在于肝臟及其他肝臟外組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，是一組由鐵原卟晽偶聯(lián)單加氧酶，需要 NADPH和分子氧共同參與，主要進(jìn)行藥物生物轉(zhuǎn)化中氧化反應(yīng)。 一、細(xì)胞色素 P450酶系 ? 細(xì)胞色素 P450酶系（ CYP450）是主要的藥物代謝酶系。 內(nèi)容 藥物代謝的酶 第 I相的生物轉(zhuǎn)化 第 II相的生物轉(zhuǎn)化 藥物代謝的影響因素 藥物代謝在藥物研究中的作用 藥物代謝的酶 第 I相生物轉(zhuǎn)化是官能團(tuán)化反應(yīng)，是在體內(nèi)多種酶系的催化下，對(duì)藥物分子引入新的官能團(tuán)或改變?cè)械墓倌軋F(tuán)的過(guò)程。但是也有藥物經(jīng)第 I相反應(yīng)后，無(wú)需進(jìn)行第 II相的結(jié)合反應(yīng)，即可排出體外。 ? 第 I相主要是官能團(tuán)化反應(yīng)，包括對(duì)藥物分子的氧化、還原、水解和羥化等，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)，如羥基、羧基、巰基和氨基等。因此研究藥物在體內(nèi)代謝過(guò)程中發(fā)生的化學(xué)變化，更能闡明藥理作用的特點(diǎn)，作用時(shí)程，結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變以及產(chǎn)生毒性的原因，供藥物化學(xué)研究人員在新藥設(shè)計(jì)時(shí)參考。 藥物代謝多使有效藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榈托Щ驘o(wú)效的代謝物，或由無(wú)效結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)橛行ЫY(jié)構(gòu)。藥物代謝既是藥物在人體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化，也是人體對(duì)自身的一種保護(hù)機(jī)能。化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝 概述 對(duì)人體而言，絕大多數(shù)藥物是一類生物異源物質(zhì)。當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)體后，一方面藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生諸多生理藥理作用，即治療疾??；另一方面，機(jī)體也對(duì)藥物產(chǎn)生作用，即對(duì)藥物的吸收、分布、排泄和代謝。 藥物代謝是指在 酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過(guò)人體的正常系統(tǒng)排出體外， 這已成為藥理學(xué)研究的一個(gè)重要組成部分。 概述 在這過(guò)程中，也有可能將藥物轉(zhuǎn)變成毒副作用較高的產(chǎn)物。 藥物的代謝通常分為二相：第 I相生物轉(zhuǎn)化和第 II相生物轉(zhuǎn)化。 ? 第 II相又稱為軛合反應(yīng)，將第 I相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸，經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的化合物。 由于催化反應(yīng)時(shí)酶對(duì)底物化學(xué)結(jié)構(gòu)有一定的要求，因此不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，其代謝的情況不同。參與藥物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的糖類，主要是氧化 還原酶和水解酶。在藥物代謝，其他化學(xué)物質(zhì)代謝，去毒性中起到非常重要的作用。（包括失去電子、脫氫反應(yīng)和氧化反應(yīng)） ? CYP450主要是通過(guò) “ 活化 ” 分子氧，使其中一個(gè)氧原子和有機(jī)物分子結(jié)合，同時(shí)將另一個(gè)氧原子還原成水， 藥物代謝的酶 ? 從而在有機(jī)藥物的分子中引入氧。 ? CYP450還催化有機(jī)硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亞砜等的反應(yīng)。 二、還原酶系 ? 還原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進(jìn)行還原反應(yīng)（包括得到電子、加氫反應(yīng)、脫氧反應(yīng)）的酶系，通常是使藥物結(jié)構(gòu)中的羰基轉(zhuǎn)變成羥基，將含氮化合物還原成 藥物代謝的酶 ? 胺類，便于進(jìn)入第 II相的結(jié)合反應(yīng)而排出體外。這些酶具有催化氧化反應(yīng)和催化還原反應(yīng)的雙重功能，如 CYP－ 450酶系除了催化藥物分子在體內(nèi)的氧化外，在肝臟微粒體中的一些 CYP450酶還能催化重氮化合物和硝基化合物的還原，生成伯胺。 ? 另一個(gè)重要的酶系是醛 酮還原酶，這些酶需要 NADPH或 NADH作為輔酶。 ? 在藥物代謝中起作用的其他還原酶還有谷胱甘肽還原酶和醌還原酶。這類酶以過(guò)氧化物作為氧的來(lái)源，在酶的作用下進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移，通常是對(duì)雜原子進(jìn)行氧化（如 N脫烴基化反應(yīng)）和 1,4二氫吡啶的芳構(gòu)化。 ? 單加氧酶中除了 CYP450酶系外，還有黃素單加氧酶（ FMO）和多巴胺 β 羥化酶。 藥物代謝的酶 四、水解酶 ? 水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類藥物的代謝，這些非特定的水解酶大多存在于血漿、肝、腎和腸中，因此大部分酯和酰胺類藥物在這些部位發(fā)生水解。但是肝臟、消化道及血液具有更大的水解能力。其他如芳磺酸酯酶，芳基磷酸二酯酶等，它們和酯水解酶的作用相似。 第 I相的生物轉(zhuǎn)化 第 I相生物轉(zhuǎn)化，是指對(duì)藥物分子進(jìn)行官能團(tuán)化的反應(yīng)，主要發(fā)生在藥物分子的官能團(tuán)上，或分子結(jié)構(gòu)中活性較高，位阻較小的部位，包括引入新的官能團(tuán)及改變?cè)械墓倌軋F(tuán)。 ? 芳環(huán)及碳 碳不飽和鍵的氧化 （ 1）含芳環(huán)藥物的代謝 含芳環(huán)藥物的氧化代謝，主要是在 CYP450酶系催化下進(jìn)行的。 第 I相的生物轉(zhuǎn)化 RHOHRROHHOHHRO HRO HRO HO H2G S HS GO HRXO HR重排 生物大分子親核基團(tuán) X 谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶 環(huán)氧化物酶 第 I相的生物轉(zhuǎn)化 生成的環(huán)氧化合物還會(huì)在谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促進(jìn)代謝產(chǎn)物的排泄。如苯并 (α)芘 但是含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成酚的代謝產(chǎn)物為主，一般遵照芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理，供電子取代基能使反應(yīng)容易進(jìn)行，生成酚羥基的位置在取代基的對(duì)位或鄰位；吸電子取代基則消弱反應(yīng)的進(jìn)行程度，生成酚羥基的位置在取代基的間位。如苯妥英和保泰松在體內(nèi)經(jīng)代謝后生成羥基化合物。 芳環(huán)上取代基性質(zhì)對(duì)羥基化反應(yīng)有很大影響：含強(qiáng)吸電子取代基的芳環(huán)藥物，如可樂(lè)定和丙磺舒，則不發(fā)生芳環(huán)氧化代謝。若二個(gè)芳環(huán)上取代基不同時(shí)，一般的是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化。 萘環(huán)和鹵代苯的環(huán)氧化合物較為穩(wěn)定，較多地形成 1,3二氫化醇及谷胱甘肽的化合物。 含芳雜環(huán)的藥物，也容易在環(huán)上發(fā)生羥基化。 NSRClC H 2 C H 2 C H 2 N M e 2R = HR = O HOO HOHOHS G第 I相的生物轉(zhuǎn)化 (2)含烯烴和炔烴藥物的代謝 由于烯烴化合物比芳香烴的 Π 鍵活性較大，因此烯烴化合物也會(huì)被代謝生成環(huán)氧化合物。例如抗癲癇藥物卡馬西平，在體內(nèi)代謝生成 10,11環(huán)氧化合物，這一環(huán)氧化合物是卡馬西平產(chǎn)生抗癲癇作用的活性成分，是代謝活化產(chǎn)物。 烯烴類藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物，或者將體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。 NC O N H2C Y P 4 5 0NC O N H2ONC O N H2OH O H環(huán)氧化物酶 第 I相的生物轉(zhuǎn)化 炔烴類反應(yīng)活性比烯烴大，被酶催化氧化速度也比烯烴快。若酶和氧連接在炔鍵的碳原子是端基碳原子，則隨后發(fā)生氫原子的遷移，形成烯酮中間體，該烯酮可能被水解成生羧酸，也可能和蛋白質(zhì)進(jìn)行親核性烷基化；