【正文】 管理規(guī)范規(guī)定 (21 CFR 210 and 211)中的 CGMP概念對原料藥生產(chǎn)工藝同樣有效。例如，在配制成固體口服制劑，混懸劑和局部用藥時原料藥的化學(xué)特性會對制劑的溶出度 /生物利用度產(chǎn)生不利影響。第 1頁 總 21頁 Food and Drug Administration Compliance Program Guidance Manual FDA檢查員指導(dǎo)手冊： 56002F Active Pharmaceutical Ingredient Process Inspections (Drug Quality Assurance) 56002F原料藥生產(chǎn)檢查（藥品質(zhì)量保證） 第 2頁 總 21頁 目 錄 現(xiàn)場檢查報告要求 ??????????????????? 55 第 I部分 背景 ????????????????????????? 56 第 II部分 實施 ????????????????????????? 57 第 III部分 檢查 ????????????????????????? 58 第 IV部分 分析 ????????????????????????? 63 第 V部分 法規(guī) /行政策略 ????????????????????? 65 第 VI 部分 參考資料，附件和聯(lián)系接觸方式 ????????????? 68 第 VII部分 中心的 職責(zé) ?????????????????????? 69 附件 A ???????????????????????? 69 附件 B ???????????????????????? 72 第 3頁 總 21頁 現(xiàn)場檢查報告要求 工藝專論報告 在 API檢查時，要使用下列的分類進(jìn)行報告所檢查的工藝情況 1． Non Sterile API by Chemical Synthesis CSN 化學(xué)合成非無菌原料 CSN 2． Sterile API by Chemical Synthesis CSS 化學(xué)合成無菌原料藥 CSS 3． Non Sterile API by Fermentation CFN 發(fā)酵生產(chǎn)的非無菌原料 CFN 4． Sterile API by Fermentation CFS 發(fā)酵生產(chǎn)的無菌原料 CFS 5． Plant/Animal Extraction API CEX 植物 /動物提取原料藥 CEX 6． Biotechnology API CBI 生物技術(shù)生產(chǎn)的原料藥 CBI 第 4頁 總 21頁 第 I部分――背景 至八十年代后期以來，美國食品與藥品管理局以強(qiáng)化了其對原料藥 (API)生產(chǎn)企業(yè)的檢查內(nèi)容。從部 分方面來說，這歸咎于對原料藥質(zhì)量在制劑的質(zhì)量、效力、和安全方面所起的重要作用認(rèn)識的提高。另外，原料中的少量沒有鑒別出的雜質(zhì)或其特性未知的雜質(zhì)會給病人造成的嚴(yán)重不良反應(yīng)。這些概念包括，與其他一起，產(chǎn)品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，雇傭能夠勝任和經(jīng)過培訓(xùn)的員工，建立適宜的書面程序和 管理規(guī)定，建立一套在線測試和產(chǎn)品測試系統(tǒng)，工藝驗證，和保證原料藥在預(yù)期的使用期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定。在對國內(nèi)和國外原料藥進(jìn)行檢查時均必須使用該指南，以促進(jìn)檢查的一致性和均一性。該方法認(rèn)為所需的控制方法完全依賴 于實際的生產(chǎn)工藝且隨著合成步驟從早期的中間階段向最終分離和純化步驟的延伸控制水平也在不斷加強(qiáng)。 該“控制所有步驟，驗證關(guān)鍵工藝步驟” 方法包含在 FDA的 《原料藥制造，加工和儲存指南》草案內(nèi)，其在 1996年 9月 20日公布供公眾討論。 程序的管理指導(dǎo)： 該程序僅適用于用于制劑的原料藥。雖然， FDA一直用“ bulk pharmaceutical chemicals”和“ bulk drug substances”來描述這些原料， FDA現(xiàn)已意識到“ active pharmaceutical ingredient”這 個詞匯在國際上得到認(rèn)同。 國內(nèi)所有藥品生產(chǎn)設(shè)施的擁有者或經(jīng)營者，包括 APIs，無一例外的誰都要遵守聯(lián)邦食品，藥品和化妝品法案 510(g)部分的管制，作為補(bǔ)充，或者按照 21 CFR 進(jìn)行注冊并呈報所進(jìn)行商業(yè)化銷售的所有藥品清單。在對外國藥品制造商列出藥品清單的其他信息請參閱 21 CFR 。在符合聯(lián)邦大法典方面，原料藥和制劑沒有區(qū)別，其中任一個不符合 CGMP要求都被視為違背聯(lián)邦大法典。 例外： 本程序不適用于無菌原料藥的滅菌和無菌加工過程，這些過程受符合性程序，無菌工藝檢查的 管理。 第 6頁 總 21頁 第 III部分――檢查 對原料藥生產(chǎn)企業(yè)的檢查，不論是國內(nèi)還是國外，都應(yīng)該由在發(fā)酵，化學(xué)合成，DNA重組和其它生物技術(shù)生產(chǎn)方法受過專門教育和 /或培訓(xùn)的有經(jīng)驗的檢查員來進(jìn)行。 從事 API檢查的檢查員應(yīng)指導(dǎo)原料藥生產(chǎn)與制劑生產(chǎn)有本質(zhì)的區(qū)別。 API的生產(chǎn)典型的特征是通過不同的化學(xué)，物理和生物處理步驟使起始原料和中間體發(fā)生重大改變。與此相反，制劑是由原料藥配制而成的，其中的原料藥通常受到制劑廠家某種程度的質(zhì)量控制。因此，原料生產(chǎn)中所用到的生產(chǎn)和質(zhì)量控制以及他們在整個工藝過程中 的應(yīng)用（即，控制的嚴(yán)格程度，書面指令，過程控制，取樣，測試，監(jiān)測和在早期步驟及分離和純化階段用到的文件）與在制劑生產(chǎn)廠所見到的是有很多不同的。 因為，原料藥生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)常被制劑生產(chǎn)者引用，每一次檢查都應(yīng)盡可能多的覆蓋API的生產(chǎn)工藝。因次，隨著本符合性程序的修訂版的生效，對所有 API生產(chǎn)企業(yè)的檢 查，不論它們是如何生產(chǎn)的，都應(yīng)是“對符合 GMP情況進(jìn)行確認(rèn)的檢查”。對外國 API企業(yè)來說，檢查員應(yīng)僅檢查準(zhǔn)備在美國上市或已經(jīng)在美國上市的原料藥部分。然而，這并不阻止選擇治療價值較低的原料藥來評估特殊的 API工藝，也不限定對該企業(yè)的檢查深度。考慮到 API企業(yè)的大小不同，操作的多樣性，及質(zhì)量保證系統(tǒng)，檢查員應(yīng)該仔細(xì)的計劃對每個企業(yè)的檢查計劃。 API生產(chǎn)中存在于組分，工藝用水和溶劑中的雜質(zhì)和污染或被帶到原料藥中去，而且不論是由 API生產(chǎn)者還是制劑生產(chǎn)者進(jìn)行的測試均不能檢測到。這些內(nèi)容的詳細(xì)部分在 FDA1991年 9月出版的化學(xué)原料藥檢查指 南及其附件 A中。還應(yīng)檢查該企業(yè)關(guān)于 API再加工和重新加工的政策。這可能預(yù)示著已驗證的工藝存在問題。 對批準(zhǔn)前的檢查來說，可以參閱 CP ，批準(zhǔn)前檢查 /調(diào)查，并評估制劑申請和 DMF中數(shù)據(jù)的真實性和準(zhǔn)確性。 國外藥品檢查程序中的變更 從 97年開始，為使得符合性檢查過程合理化， CDER同意對國外藥品檢查程序做幾處變更。 然而，新的程序?qū)μ幚硗鈬髽I(yè)對 FD483的回復(fù)，呈報現(xiàn)場檢查報告，和評論外國企業(yè)對 FD483的回復(fù)是有效的。文件的回復(fù)應(yīng)交到以下地址： Food and Drug Administration Foreign Inspection Team, HFD322 Division of Manufacturing and Product Qualit