【正文】 少四個(gè)系統(tǒng)的檢查，其中一個(gè)必須是質(zhì)量系統(tǒng)（該系統(tǒng)包括年度產(chǎn)品評(píng)審的職責(zé)）。見(jiàn)第三部分。在沒(méi)有某企業(yè)執(zhí)行CGMP的情況資料或資料很少的情況下采取這種方法（如，對(duì)新企業(yè)）；或在對(duì)某一企業(yè)執(zhí)行CGMP的情況有懷疑時(shí)（如，某個(gè)企業(yè)歷史記錄顯示其只在短時(shí)間內(nèi)執(zhí)行CGMP和有反復(fù)）。在本程序得到執(zhí)行之后，應(yīng)對(duì)所獲得的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)審以根據(jù)需要對(duì)系統(tǒng)的定義或組織結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)整。在對(duì)上面各系統(tǒng)的審計(jì)中應(yīng)包括對(duì)按照CGMP要求保持的生產(chǎn)，控制和銷售記錄的檢查。這樣做是為了按照藥品生產(chǎn)六大系統(tǒng)的原理將CGMP各章節(jié)組合起來(lái)。見(jiàn)CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B,I,J和K。見(jiàn)CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B,G和J。 該系統(tǒng)包括對(duì)藥品包裝和貼簽進(jìn)行控制的措施和活動(dòng)。它還包括建立所批準(zhǔn)的生產(chǎn)程序，和記錄生產(chǎn)程序的執(zhí)行過(guò)程。見(jiàn)CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B, E,H和J。 該系統(tǒng)包括對(duì)產(chǎn)品，組分(包括水和氣體)、容器和封口材料進(jìn)行控制的措施和活動(dòng)。性能確認(rèn)是工藝驗(yàn)證檢查的一部分，它評(píng)估工藝是在該系統(tǒng)范圍內(nèi)進(jìn)行；c)空調(diào)系統(tǒng)，壓縮空氣，蒸氣和水系統(tǒng)等公用設(shè)施。 該系統(tǒng)包括為藥品生產(chǎn)提供適宜的環(huán)境和資源。它包括對(duì)所有產(chǎn)品失敗的評(píng)估和對(duì)退回和回收制劑的評(píng)估。. 對(duì)原料藥及制劑生產(chǎn)的系統(tǒng)性檢查計(jì)劃對(duì)原料藥及制劑生產(chǎn)審計(jì)的系統(tǒng)性計(jì)劃由以下方面構(gòu)成：該系統(tǒng)是為了保證全面符合cGMP和內(nèi)部程序及規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的要求。完成對(duì)一個(gè)系統(tǒng)的所有檢查可能需要進(jìn)一步探究另一個(gè)/其它系統(tǒng)內(nèi)活動(dòng)的內(nèi)容以充分證明所得出的發(fā)現(xiàn)。任何檢查都沒(méi)有必要覆蓋所有的系統(tǒng)。在每個(gè)系統(tǒng)下，每一種產(chǎn)品可能會(huì)有特殊的地方，如：在物料系統(tǒng)中，生產(chǎn)中用到的符合USP要求的注射用水的生產(chǎn)。檢查員沒(méi)有必要去檢查所有產(chǎn)品的物料系統(tǒng)。如果系統(tǒng)是適當(dāng)?shù)模瑒t該企業(yè)內(nèi)所有產(chǎn)品也就是合格的。由于能隨時(shí)得到更新了的所有產(chǎn)品的信息就能避免對(duì)申請(qǐng)批準(zhǔn)的拖延。檢查范圍應(yīng)能代表該企業(yè)所生產(chǎn)的所有的產(chǎn)品。按系統(tǒng)進(jìn)行檢查，而不是按產(chǎn)品檢查，能夠提高檢查的效率，因?yàn)橄到y(tǒng)通常包含多種產(chǎn)品。由各地區(qū)分局決定的是檢查最少量的系統(tǒng)還是數(shù)量更多的系統(tǒng)，而這應(yīng)能為全面判定是否符合CGMP要求提供相應(yīng)依據(jù)。該檢查是一種對(duì)2個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行的審計(jì)性檢查，質(zhì)量系統(tǒng)是強(qiáng)制性的檢查內(nèi)容。這樣做可加快評(píng)估的進(jìn)程，縮短申批時(shí)間，并響應(yīng)了1997年頒布的FDA現(xiàn)代化法案(FDAMA)。在兩年一度的檢查中，按照FACTS中所規(guī)定的對(duì)每一類產(chǎn)品檢查所作的報(bào)告提供了最廣泛的資源利用方法。產(chǎn)品分類檢查法覆蓋范圍可以從對(duì)數(shù)量少的特殊產(chǎn)品檢查到對(duì)那一類中所有產(chǎn)品的檢查。該程序適用于所有的藥品生產(chǎn)運(yùn)作?？刂扑羞@些系統(tǒng)就能有助于確保企業(yè)生產(chǎn)出安全、有效，符合應(yīng)有的質(zhì)量和純度特征的藥品。（包括重新包裝商、合同實(shí)驗(yàn)室等）藥品是通過(guò)許多種物理性的操作將各成分和容器，封口材料等組成的一種可以銷售的產(chǎn)品。3) 為接受檢查中的企業(yè)提供法規(guī)達(dá)標(biāo)水平的信息輸入。在本程序下，所進(jìn)行的檢查、樣品抽取與分析，和隨后采取的法律或行政措施都是為了：1）判定被檢查的企業(yè)是否按照相應(yīng)的cGMP要求運(yùn)行；為采取行動(dòng)防止劣藥進(jìn)入市場(chǎng)以及將劣藥從市場(chǎng)中去除，并對(duì)責(zé)任人采取相應(yīng)的措施提供證據(jù)。它也為隨后監(jiān)督提供所需的指導(dǎo)。制劑監(jiān)督程序(CP )為后一個(gè)策略提供指導(dǎo)。制定本監(jiān)督程序是為了給實(shí)施第一項(xiàng)策略提供指導(dǎo)。第一部分 背景FDA的主要任務(wù)就是對(duì)原料藥及制劑生產(chǎn)、銷售的所有方面進(jìn)行相應(yīng)的法律監(jiān)管以確保這些產(chǎn)品符合聯(lián)邦食品藥品化妝品法案501(a)(2)(B)的要求。包括編寫OAI通告和撤銷該通告。本程序提供了評(píng)估符合CGMP要求程度的指南。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP ：藥品生產(chǎn)檢查程序目 錄對(duì)現(xiàn)場(chǎng)報(bào)告的要求 ……………………………………………………35第一部分背景 ……………………………………………………………………36第二部分執(zhí)行 …………………………………………………………………36.目的 ……………………………………………………………………36 .策略 ……………………………………………………………………36.對(duì)生產(chǎn)企業(yè)兩年一度的檢查（包括重新包裝商、合同實(shí)驗(yàn)室等） …36.系統(tǒng)性檢查 ……………………………………………………………37.對(duì)原料藥及制劑生產(chǎn)的系統(tǒng)性檢查計(jì)劃 ……………………………38.質(zhì)量系統(tǒng) ………………………………………………………………38.廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng) …………………………………………………38.物料系統(tǒng) ………………………………………………………………38.生產(chǎn)系統(tǒng) ………………………………………………………………38.包裝和貼簽系統(tǒng) ………………………………………………………38.實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng) ………………………………………………………39.程序管理指導(dǎo) …………………………………………………………39.定義 ……………………………………………………………………39.監(jiān)督性檢查 ……………………………………………………………39.達(dá)標(biāo)檢查 ………………………………………………………………40.受控狀態(tài) ………………………………………………………………40.藥品工藝 ………………………………………………………………40.藥品生產(chǎn)檢查 …………………………………………………………41第三部分檢查 ……………………………………………………………………41.檢查活動(dòng) ………………………………………………………………41.總則 ……………………………………………………………………41.檢查方法 ………………………………………………………………42.全面性檢查的選擇 ……………………………………………………43.簡(jiǎn)略性檢查的選擇 ……………………………………………………43.綜合性檢查范圍 ………………………………………………………43.系統(tǒng)性檢查范圍 ………………………………………………………43.質(zhì)量系統(tǒng) ………………………………………………………………44.廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng) …………………………………………………44.物料系統(tǒng) ………………………………………………………………45.生產(chǎn)系統(tǒng) ………………………………………………………………46.包裝和貼簽系統(tǒng) ………………………………………………………47.實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng) ………………………………………………………48.取樣 ……………………………………………………………………49.檢查組組成 ……………………………………………………………49.報(bào)告 ……………………………………………………………………49第四部分分析 ……………………………………………………………………50第五部分法律性/行政性策略 …………………………………………………50.質(zhì)量系統(tǒng) ………………………………………………………………51.廠房設(shè)施和設(shè)備 ………………………………………………………51.物料系統(tǒng) ………………………………………………………………51.生產(chǎn)系統(tǒng) ………………………………………………………………52.包裝和貼簽系統(tǒng) ………………………………………………………52.實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng) ………………………………………………………52對(duì)現(xiàn)場(chǎng)報(bào)告的要求作為法律行動(dòng)的一部分，所有針對(duì)因在執(zhí)行cGMP方面有缺陷而采取的檢查，均要向藥品評(píng)價(jià)和研究中心的達(dá)標(biāo)辦公室呈交一份現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告(EIR)。對(duì)所有已簽發(fā)了警告信的檢查，要向生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量處，案件管理和指導(dǎo)組(HFD325)交一份該信的電子版。一旦地區(qū)分局意識(shí)到該程序所產(chǎn)生的檢查、分析或其它信息會(huì)影響到FDA對(duì)相關(guān)企業(yè)新藥的批準(zhǔn)，地區(qū)分局應(yīng)立即參照現(xiàn)行的FACTS程序報(bào)告這些信息。要求各地區(qū)分局按照這份修訂后的檢查程序進(jìn)行所有的GMP檢查。FDA已開發(fā)出了兩項(xiàng)基本策略：1）通過(guò)對(duì)企業(yè)的檢查，包括采集和分析相關(guān)樣品，來(lái)進(jìn)行評(píng)估原料藥和制劑生產(chǎn)、包裝、檢測(cè)和儲(chǔ)存的條件和方法， 2) 通過(guò)一系列監(jiān)督活動(dòng)如從銷售渠道抽取和分析樣品來(lái)監(jiān)督原料和制劑的質(zhì)量。如果企業(yè)的操作一直處于受控狀態(tài)的話本程序所覆蓋的從生產(chǎn)到銷售企業(yè)的所有產(chǎn)品的質(zhì)量就會(huì)持續(xù)穩(wěn)定。因?yàn)檎J(rèn)識(shí)到兩年一度的檢查中不能對(duì)所有企業(yè)的所有系統(tǒng)和所有過(guò)程進(jìn)行全面檢查，制定本程序中的檢查指南是為了使常規(guī)監(jiān)督能充分利用現(xiàn)有的資源。第二部分 執(zhí)行本程序所涉及的活動(dòng)的目的是為了將消費(fèi)者接觸劣藥的機(jī)會(huì)降至最低。2) 為決定是否批準(zhǔn)某企業(yè)的新藥申請(qǐng)?zhí)峁ヽGMP評(píng)估意見(jiàn)。4) 延伸FDA在判定藥品生產(chǎn)符合cGMP方面的專業(yè)化水平，也是FDA cGMP政策和指導(dǎo)性文件的繼續(xù)。藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)的各種活動(dòng)可以組成一系列相互關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)化的操作和活動(dòng)。每?jī)赡暌欢鹊臋z查要按照下列程序來(lái)進(jìn)行：1）減少劣藥進(jìn)入市場(chǎng)的危險(xiǎn)；2）增強(qiáng)企業(yè)與FDA之間的溝通；3) 對(duì)企業(yè)內(nèi)部的生產(chǎn)操作提供及時(shí)的評(píng)估；4)為FDA與企業(yè)之間就企業(yè)符合GMP要求的持續(xù)情況提供有序的反饋渠道。目前，F(xiàn)DA沒(méi)有足夠的資源在每一次對(duì)每個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的檢查中，對(duì)cGMP的各個(gè)方面進(jìn)行審核。本程序建立了一套系統(tǒng)性的方法來(lái)進(jìn)一步將對(duì)產(chǎn)品的檢查延伸到對(duì)該企業(yè)的全面評(píng)估。兩年一度的產(chǎn)品檔案的更新是不能說(shuō)明企業(yè)符合cGMP的。這將使得批準(zhǔn)前檢查/檢查性檢查和批準(zhǔn)后的審計(jì)性檢查能專注處理相關(guān)事宜。檢查中對(duì)要檢查系統(tǒng)數(shù)量的選擇取決于檢查的目的。. 系統(tǒng)性檢查對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查及對(duì)結(jié)果的報(bào)告應(yīng)按照本監(jiān)督程序中的系統(tǒng)性方法來(lái)進(jìn)行。每?jī)赡暌欢鹊臋z查都將能判定所有的產(chǎn)品是否符合/不符合要求。因?yàn)閷?duì)企業(yè)所進(jìn)行的多次檢查不必覆蓋所有的產(chǎn)品，這樣就能實(shí)現(xiàn)高效率。通過(guò)選擇特定的范例，每個(gè)系統(tǒng)所包含的范圍會(huì)非常詳細(xì)，這樣系統(tǒng)性檢查的結(jié)果就能夠反映出系統(tǒng)內(nèi)每種產(chǎn)品的受控狀態(tài)。例如，一個(gè)企業(yè)處理物料的方式（即，接收、取樣、測(cè)試、接受，等）對(duì)所有產(chǎn)品的都是一樣的。對(duì)生產(chǎn)系統(tǒng)也一樣，對(duì)諸如SOP的使用，組分的管理，設(shè)備的標(biāo)識(shí)，過(guò)程取樣和測(cè)試有一個(gè)通用的要求，這些可以通過(guò)從不同產(chǎn)品中抽取產(chǎn)品樣本來(lái)進(jìn)行評(píng)估。選擇某一系統(tǒng)中具體的方面由帶隊(duì)檢查員決定。見(jiàn)第三部分。然而，這并不是說(shuō)要對(duì)其它所有的系統(tǒng)進(jìn)行全面檢查。該系統(tǒng)包括質(zhì)量控制和其所有的評(píng)審和批準(zhǔn)職責(zé)（如，變更控制，返工，批放行，年度評(píng)審報(bào)告，驗(yàn)證方案和報(bào)告等）。見(jiàn)CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B, E, F, G, I, J, 和 K。它包括：a)廠房設(shè)施及其維護(hù)b)設(shè)備確認(rèn)（安裝和運(yùn)行）；設(shè)備校正和預(yù)防性維護(hù)；清潔和清潔方法的驗(yàn)證。 見(jiàn)CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B, C,D和J。它包括對(duì)計(jì)算機(jī)化的存貨清單控制程序的驗(yàn)證，藥品儲(chǔ)存，銷售管理和記錄。 該系統(tǒng)包括對(duì)藥品的生產(chǎn)、加工、配制、過(guò)程取樣和測(cè)試、工藝驗(yàn)證等進(jìn)行控制的措施和活動(dòng)。見(jiàn)CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B,F和J。它包括書面程序，標(biāo)簽的檢測(cè)和使用，標(biāo)簽的儲(chǔ)存和發(fā)放，對(duì)包裝和貼簽操作的控制，對(duì)這些操作的驗(yàn)證。 該系統(tǒng)包括對(duì)實(shí)驗(yàn)室操作、檢測(cè)、分析方法的研發(fā)和驗(yàn)證或確認(rèn)、穩(wěn)定性計(jì)劃等相關(guān)的措施和活動(dòng)。這些系統(tǒng)都屬于CGMP法規(guī)的各章節(jié)的范圍。在上述某個(gè)系統(tǒng)中涉及到的組織和人員，包括適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)和培訓(xùn)，都將作為該系統(tǒng)運(yùn)作的一部分進(jìn)行評(píng)估。對(duì)合同廠商的檢查也應(yīng)納入其產(chǎn)品或服務(wù)所涉及的系統(tǒng)內(nèi)一并審核，包括對(duì)其質(zhì)量系統(tǒng)的審核。. 定義全面檢查是一種監(jiān)督性檢查或達(dá)標(biāo)檢查，其目的是對(duì)該企業(yè)執(zhí)行CGMP的情況提供一次廣泛而深層次的評(píng)估。根據(jù)在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中存在下述第五部分所列的情況（至少必須檢查了兩個(gè)系統(tǒng)）時(shí)，可根據(jù)地區(qū)分局的意見(jiàn)，可將全面檢查轉(zhuǎn)為簡(jiǎn)略檢查。在全面檢查的過(guò)程中，質(zhì)量系統(tǒng)的檢查確認(rèn)可以適當(dāng)?shù)馗采w其他系統(tǒng)。簡(jiǎn)略性檢查是一種監(jiān)督性或達(dá)標(biāo)檢查，其目的是對(duì)某企業(yè)執(zhí)行CGMP情況的高效評(píng)估。簡(jiǎn)略性檢查通常用于某企業(yè)有執(zhí)行CGMP的良好記錄，沒(méi)有重大的產(chǎn)品召回，或產(chǎn)品失敗或警告事件，或在最近兩年內(nèi)該企業(yè)藥品生產(chǎn)方面僅有很少的變動(dòng)情況。簡(jiǎn)略性檢查通常包括至少對(duì)兩個(gè)系統(tǒng)的檢查性審計(jì)，其中一個(gè)系統(tǒng)必須是質(zhì)量系統(tǒng)（該系統(tǒng)包括年度產(chǎn)品評(píng)審的職責(zé)）。在簡(jiǎn)略性檢查過(guò)程中，質(zhì)量系統(tǒng)的檢查確認(rèn)可以適當(dāng)?shù)馗采w其他系統(tǒng)。在這種情況下，對(duì)兩個(gè)系統(tǒng)的檢查可以包含整個(gè)企業(yè)的檢查并可以考慮進(jìn)行全面的檢查。. 達(dá)標(biāo)檢查達(dá)標(biāo)檢查是在采取了法律行動(dòng)之后為評(píng)估或確認(rèn)糾正措施是否達(dá)標(biāo)的檢查。另外，該范圍應(yīng)包括糾正措施采取后能對(duì)某公司達(dá)標(biāo)的整體情況做出判定的那些系統(tǒng)。特別是發(fā)現(xiàn)違背CGMP情況后，達(dá)標(biāo)檢查就應(yīng)采用全面檢查方式。目標(biāo)性檢查是為了檢查某些已引起了FDA關(guān)注的特殊問(wèn)題而采取的達(dá)標(biāo)檢查。也可以把這些內(nèi)容納入其它達(dá)標(biāo)程序內(nèi)，然而，每一次GMP檢查范圍的增加要按照本程序先行報(bào)告。. 受控狀態(tài)如某一企業(yè)的條件和運(yùn)行狀態(tài)能保證符合美國(guó)藥品食品化妝品法案501(a)(2)(B)的要求和符合CGMP中與其系統(tǒng)相關(guān)的要求，就可以認(rèn)為該企業(yè)的運(yùn)行處于受控狀態(tài)。如果任一個(gè)系統(tǒng)失控則該企業(yè)整體就處于失控狀態(tài)。書面記錄的CGMP缺陷為判定一個(gè)企業(yè)的運(yùn)行處于失控狀態(tài)提供了證據(jù)。檢查中發(fā)現(xiàn)某系統(tǒng)/企業(yè)處于失控