【正文】 Curr Opin Anesthesio. 2020 Apr。 在膿毒癥早期、 MODS形成 及 臟器 功能 恢復中均起關鍵性作用 【 3】 。360(7):e9. 嚴重膿毒癥與 凝血 炎癥反應 凝血系統(tǒng) 免疫系統(tǒng) 生理性抗凝途徑 抗凝血酶 蛋白 C系統(tǒng) 組織因子途徑抑制劑（ TFPI） 炎 癥 血管內皮 Text Text 促炎介質 TNFd IL6 1 炎 癥 益處： 損傷修復 局限感染部位 害處： 微循環(huán) 促進疾 病進展 凝血系統(tǒng) 抗凝血酶系統(tǒng) ? 絲氨酸蛋白酶、凝血酶、 Xa、抑制劑 ? 肝素促進抗凝血酶活性達 1000倍 ? 炎癥使抗凝血酶下降：合成降低、中性粒細胞作用、凝血酶消耗血管壁上內活性粘多糖 — 肝素樣物質少 血栓調節(jié)蛋白（ TM） 蛋白 C系統(tǒng) APC 降解 Va Ⅷa 標志物 蛋白 C 系統(tǒng) EPCR TM 血管內皮 直接抗凝 與 EPCR增加抗凝抗炎 嚴重膿毒癥蛋白 C系統(tǒng)受損 ? 還原性 APC↓ ：合成 ↓ 消耗 ↑ 中性粒細胞 作用 ? 促炎介質： TNFd、 ILⅠ→TM ↓ — APC ↓ ? 游離蛋白 S ↓ — APC ↓ ? EPCR ↓ Ⅷ ↑ 組織因子途徑抑制劑（ TFPI） TFPI抑制組織因子 Ⅷa 復合物 在調節(jié)炎癥引起的凝血系統(tǒng)機制完全不清 重組 TFPI阻斷炎癥引起凝血酶形成 藥理劑量的 TFPI能避免全身感染及炎癥反應 天然抗凝系統(tǒng)對炎癥的作用 ? 抗凝血酶抗炎癥證據(jù) ? 通過抑制凝血酶抑制炎性介質激活 ? 活化血小板： ILⅠ — 激活白細胞 血管內皮細胞 中性粒細胞 單粒細胞 天然抗凝系統(tǒng)對炎癥的作用 前列腺環(huán)素：抑制血小板活化聚集 1 白細胞和淋巴細胞作用： P選擇素 2 毛細血管壁滲漏 3 直接抗炎作用與抗凝無關 抑制中性粒細胞內皮細胞產(chǎn)生介質 抑制膿毒癥狒狒蛋白 C系統(tǒng)加重炎癥反應 加入大腸桿菌與 APC減輕炎癥反應 APC能阻斷 NFKB核轉位 APC通過 EPCR介導對白細胞趨化粘附內皮 細胞均有作用 天然抗凝因子濃縮物的臨床應用 ? 抗凝血酶濃縮物 ? RhAPC ? 可溶性血栓調節(jié)蛋白 ? rTFPI 抗凝血酶濃縮物 ? 20世紀 80年代抗凝血酶的替代療法用嚴重膿毒癥和DIC ? 改善 DIC評分 縮短 DIC時間改善器官功能有好處 ? 用抗凝血酶使死亡率從 47%下降 32% ? RCT（ kybersept）試驗 2314嚴重膿毒癥病人（ 2020）抗凝血酶與安慰劑治療四天無差異 rhAPC對嚴重膿毒癥的安全性和有效性 研究者 n 28天死亡率 嚴重出血 顱內出血 （ R vs P） （ R vs P） Bernord 131 % vs %(P) 140% vs 5% NS 2020年 Ⅱ 期 (P=) (P=) Prowess 1690 % vs %(P) % vs 2% % vs 0%（ NS） (Ⅲ 期） 2020 (P=) (P=) ADDRESS 2640 % vs 17%(P) % vs % NS Ⅲ 期低危 2020 (NS) (P=) XPRESS 1994 % vs %(P) % vs % NS （聯(lián)合肝素） 2020 (P=) (P=) ENHANCE 2347 % % % （開放） 2020 Kybersept試驗 n 28天死亡率 DIC 抗凝血酶 114 25% P= 安慰劑 115 40% 無 DIC 抗凝血酶 172 22% NS 安慰劑 162 22% Kybersept試驗 未接受肝素治療的抗凝血酶組 28天和 90天生存率高，證明肝素弱化抗凝血酶作用 機制：肝素硫酸化 — 可溶性粘多糖拮抗抗凝血酶的抗炎作用及對微循環(huán)作用 PROWESS試驗 組 列 n 劑 量 死亡率 % RR 實驗組 840 24mg/kg/h 96h %↓ 安慰組 850 安慰劑 1年之后 rhAPC組死亡率仍低 伴 DIC者更好 相對 RR下降 38% 死亡 DIC接受 rhAPC RR是 18% 恢復微循環(huán)的抗凝機制是膿毒癥治療的突破口（ 2020指南） ADDRESS試驗 ? 膿毒癥病情輕 相關單器官受損 APACHEⅡ ＜ 25 原計劃樣本 11400 僅作了 2640例即停止 ? rhAPC組與安慰劑組 28天死亡率（ % vs % NS） ? 在 2個以上器官衰竭病人 28天死亡率并不低于安慰劑組（ P＞ ） ? rhAPC不適于治療病情相對輕的膿毒癥患者 XPRESS試驗 ? 驗證 rhAPC與肝素聯(lián)合治療膿毒癥效果 ? 1944例均接受 rhAPC治療嚴重膿毒癥病人（ ≥ 2個器官）隨機分為肝素組、低分子肝素組和安慰劑組 ? 以 28天死亡率為主要評價指標 二組死亡率（ % VS % P=） XPRESS試驗 ? 其差異主要是有部分病人在進入實驗時已用肝素分在安慰劑組停用肝素導致死亡率增高 ? 結論： rhAPC治療再給預防性肝素無害且不應中斷 rhAPC治療膿毒癥的爭議 Meta分析：嚴重膿毒癥使用 rhAPC證據(jù)不足 1 有些臨床試驗為陰性結果 2 顱內出血風險高 3 價格昂貴 4 PROWESS是美國、歐洲批準 rhAPC臨床應用治療嚴重膿毒癥的主要依據(jù) 可溶性血栓調節(jié)蛋白 ? 重組人可溶性血栓調節(jié)蛋白與凝血酶結合后形成一種復合物 使凝血酶失去活性 激活蛋白 C 是一種潛在治療 DIC的藥物 ? 雙盲 Ⅲ 期臨床實驗與肝素比 治療 DIC出血與凝血參數(shù)均顯著好轉 ? 兩組 28天死亡率相似 重組組織因子途徑抑制劑（ rTFPI） ? 動物和臨床研究表明：血漿增加 rTFPI可降低動物和人膿毒癥死亡率 ? 近期多中心大樣本隨機對照實驗： rTFPI治療重癥肺炎合并器官功能不全與安慰劑相比未增加生存率 未發(fā)生嚴重出血和不良事件 SIRS患者凝血系統(tǒng)功能紊亂的研究 SIRS組 100例 非 SIRS組 50例 對照組 50例 1. SIRS組中 TT、 APTT、 DD、 TM、 PAI1 均高于非 SIRS組 對照組 （ P) 2. PC、 PS、 TPA、 PLT、 FBG均低于非 SIRS組及對照組 （ P） 3. DD、 APTT、 PAI1與預后有顯著相關 劉禹賡 李春盛 中華內科雜志 2020 線粒體功能障礙綜合征 線粒體 功能 障礙 ，導致氧利用障礙， 稱為 細胞病理性缺氧 。 膿毒癥的新進展 首都醫(yī)科大學急診醫(yī)學系 附屬北京朝陽醫(yī)院急診科 李春盛 膿毒癥 的 發(fā)病機制 ?腸道細菌 /內毒素移位 ?受體與信號傳導通路的激活與抑制 ?炎癥平衡失調與細胞凋亡及免疫麻痹 ?“ 晚期介質 ” —— 高遷移率族蛋白－ 1的參與 ?凝血功能障礙 ?神經(jīng) 內分泌 免疫網(wǎng)絡調節(jié)失衡 ?