【正文】 參照內(nèi)容； ，包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存條件以及期限。如有正當(dāng)理由，可制定投料量合 理變動(dòng)的范圍。 （三） 準(zhǔn)確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計(jì)量單位。 第二十七條 原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括： （一） 所生產(chǎn)的中間產(chǎn)品或原料藥名稱。 第六章 文件 第二十五條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)生 產(chǎn)工藝要求、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料的特性以及對(duì)供應(yīng)商的質(zhì)量評(píng)估情況，確定合理的物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 （六） 對(duì)需控制熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素污染水平的生產(chǎn)工藝，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備清潔驗(yàn)證文件中有詳細(xì)闡述。應(yīng)當(dāng)確定分析方法可達(dá)到的回收率。 （五） 應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗(yàn) 證的靈敏度高的分析方法檢測殘留物或污染物。專用生產(chǎn)設(shè)備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的，可采用目檢法確定可接受限度。 （三） 清潔驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述需清潔的對(duì)象、清潔操作規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗(yàn)方法。如果多個(gè)原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一操作規(guī)程進(jìn)行清潔的，則可選擇有代 表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗(yàn)證的參照物。清潔驗(yàn)證一般應(yīng)當(dāng)針對(duì)污染物、所用物料對(duì)原料藥質(zhì)量有最大風(fēng)險(xiǎn)的狀況及工藝步驟。 （三） 工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明每種原料藥中的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度內(nèi)，并與工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵的臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相當(dāng)。 27 （二） 工藝驗(yàn)證期間，應(yīng) 當(dāng)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控。 第二十三條 驗(yàn)證計(jì)劃： （一） 應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性和工藝變更的類別決定工藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)。應(yīng)當(dāng)有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。該驗(yàn)證方法適用于下列情況： ； ； 外，從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問題； 。因原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)、批數(shù)不多或生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時(shí)，可進(jìn)行同步驗(yàn)證。 26 第二十一條 驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括對(duì)原料藥質(zhì)量（尤其是純度和雜質(zhì)等）有重要影響的關(guān)鍵操作。 第五章 驗(yàn)證 第二十條 應(yīng)當(dāng)在工藝驗(yàn)證前確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，通過驗(yàn)證證明工藝操作的重現(xiàn)性。 第十八條 可在室外存放的物料，應(yīng)當(dāng)存放在適當(dāng)容器中，有清晰的標(biāo)識(shí)，并在開啟和使用前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)清潔。 第十七條 應(yīng)當(dāng)對(duì)首次采購的最初三批物料全檢合格后，方可對(duì)后續(xù)批次進(jìn)行部分項(xiàng)目的檢驗(yàn)，但應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行全檢，并與供應(yīng)商的檢 驗(yàn)報(bào)告比較。 第十六條 工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場地的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)其容器、標(biāo)簽和批號(hào)進(jìn)行目檢予以確認(rèn)。 第十五條 應(yīng)當(dāng)對(duì)每批物料至少做一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。 第十三條 采用非專用槽車運(yùn)送的大宗物料，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施避免來自槽車所致的交叉污染。 第四章 物料 第十二條 進(jìn)廠物料應(yīng)當(dāng)有正確標(biāo)識(shí)，經(jīng)取樣（或檢驗(yàn)合格）后，可與現(xiàn)有的庫存（如儲(chǔ)槽中的溶劑或物料）混合，經(jīng)放行后混合物料方可使用。 （三）對(duì)殘留物的可接受標(biāo)準(zhǔn)、清潔操作規(guī)程和清潔劑的選擇，應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定并說明理由。如有影響原料藥質(zhì)量的殘留物，更換批次時(shí)，必須對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。 第九條 難以清潔的設(shè)備或部件應(yīng)當(dāng)專用。使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時(shí)，應(yīng)當(dāng)有避免污染的措施。當(dāng)任何偏離上述要求的情況發(fā)生時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估和恰當(dāng)處理，保證對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和用途無不良影響。當(dāng)生產(chǎn)操作不影響檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，且檢驗(yàn)操作對(duì)生產(chǎn)也無不利影響時(shí)，中間控制實(shí)驗(yàn)室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。 第四條 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等檢驗(yàn)項(xiàng)目的，廠房的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)特別注意防止微生物污染，根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)定用途、工藝要求采取相應(yīng)的控制措施。 第二條 原料藥生產(chǎn)的起點(diǎn)及工序應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)批準(zhǔn)的要求一致。 （六） 密封 指將容器或器具用適宜的方式封閉，以防止外部微生物侵入。 （四） 隔離操作器 指配備 B 級(jí)（ ISO 5 級(jí)）或更高潔凈度級(jí)別的空氣凈化裝 置，并能使其內(nèi)部環(huán)境始終與外界環(huán)境（如其所在潔凈室和操作人員）完全隔離的裝置或系統(tǒng)。 （三） 單向流 指空氣朝著同一個(gè)方向，以穩(wěn)定均勻的方式和足夠的速率流動(dòng)。 第十五章 術(shù)語 第八十一條 下列術(shù)語含義是： （一） 吹灌封設(shè)備 指將熱塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動(dòng)機(jī)器，可連續(xù)進(jìn)行吹塑、灌裝、密封（簡稱吹灌封）操作。 第十四章 質(zhì)量控制 第八十條 無菌檢查的取樣計(jì)劃應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果制定，樣品應(yīng)當(dāng)包括微生物污染風(fēng)險(xiǎn)最大的產(chǎn)品。應(yīng)當(dāng)定期檢查燈檢人員的視力。 第七十九條 應(yīng)當(dāng)逐一對(duì)無菌藥品 的外部污染或其它缺陷進(jìn)行檢查。 熔封的產(chǎn)品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應(yīng)當(dāng)作 100%的檢漏試驗(yàn)，其它包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)行抽樣檢查。 第十三章 無菌藥品的最終處理 第七十六條 小瓶壓塞后應(yīng)當(dāng)盡快完成軋蓋，軋蓋前離開無菌操作區(qū)或房間的，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)當(dāng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)當(dāng)歸入批記錄。常用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)或壓力保持 20 試驗(yàn)。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。由 于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補(bǔ)除菌過濾的不足。 第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求 ： （一） 可最終滅菌的產(chǎn)品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。應(yīng)當(dāng)記錄整個(gè)滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應(yīng)當(dāng)納入相應(yīng)的批記錄。 （五） 每次滅菌時(shí)，應(yīng)當(dāng)將適當(dāng)?shù)?、一定?shù)量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位，監(jiān)測滅菌效果，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)當(dāng)納入相應(yīng)的批記 錄。應(yīng)當(dāng)確認(rèn)被滅菌物品的包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對(duì)滅菌效果的影響。 （二） 滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)能夠證明環(huán)氧乙烷對(duì)產(chǎn)品不會(huì)造成破壞性影響，且針對(duì)不同產(chǎn)品或物料所設(shè)定的排氣條件和時(shí)間，能夠保證所有殘留氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至設(shè)定的合格限度。 （七） 輻射滅菌應(yīng)當(dāng)有記錄。在每個(gè)包裝上均應(yīng)有輻射后能產(chǎn)生顏色變化的輻射指示片。 （四） 生物指示劑可作為一種附加的監(jiān)控手段。驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)包括輻射劑量、輻射時(shí)間、包裝材質(zhì)、裝載方式，并考察包裝密度變化對(duì)滅菌效果的影響。輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》和注冊(cè)批準(zhǔn)的相關(guān)要求。 （三） 干熱滅菌過程中的溫度、時(shí)間和腔室內(nèi)、外壓差應(yīng)當(dāng)有記錄。進(jìn)入腔室的空氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過高效過濾器過濾，高 18 效過濾器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過完整性測試。在規(guī)定的溫度和時(shí)間內(nèi)，被滅菌物品所有部位 均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸。滅菌工藝中包括抽真空操作的，應(yīng)當(dāng)定期對(duì)腔室作檢漏測試。 第七十一條 濕熱滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求： （一） 濕熱滅菌工藝監(jiān)測的參數(shù)應(yīng)當(dāng)包括滅菌時(shí)間、溫度或壓力。 （四） 應(yīng)當(dāng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中被污染。 （二） 可使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但不得替代物理測試。自控和監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠記錄系統(tǒng)以及工藝運(yùn)行過程中出現(xiàn)的故障，并有操作人員監(jiān)控。每次 17 滅菌均應(yīng)記錄滅菌過程的時(shí)間 溫度曲線。 第六十九條 每一次滅菌操作應(yīng)當(dāng)有滅菌記錄，并作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一。每一車（盤或其它裝載設(shè)備）產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號(hào)并標(biāo)明是否已經(jīng)滅菌。 使用生物指示劑時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取嚴(yán)格管理措施，防止由此所致的微生物污染。 第六十六條 應(yīng)當(dāng)通過驗(yàn)證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。應(yīng)當(dāng)保存再驗(yàn)證記錄。 第六十四條 應(yīng)當(dāng)定期對(duì)滅菌工藝的有效性進(jìn)行再驗(yàn)證（每年至少一次）。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊(cè)批準(zhǔn)的要求相一致，且 應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證。 對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用無菌生產(chǎn)操作或過濾除菌的替代方法。 第十一章 滅菌工藝 第六十一條 無菌藥品應(yīng)當(dāng)盡可能采用加熱方式進(jìn)行最終滅菌，最終滅菌產(chǎn)品中的 微生物存活概率（即無菌保證水平， SAL）不得高于 106。 15 第五十九條 無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)當(dāng)滅 菌，并通過雙扉滅菌柜進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當(dāng)避免引入污染。 第五十八條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，并定期監(jiān)控。 第五十七條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時(shí)間。 第五十六條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌至使用的間隔時(shí)間。 第五十四條 應(yīng)當(dāng)采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒污染。必要時(shí)，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包括微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查項(xiàng)目。由于所穿工作服的特性，環(huán)境的溫濕度應(yīng)當(dāng)保證操作人員的舒適性。 第五十一條 當(dāng)無菌生產(chǎn)正在進(jìn)行時(shí)，應(yīng)當(dāng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動(dòng)。 第四十九條 無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、 A/B 級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的 14 用水應(yīng)當(dāng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 （四） 發(fā)生任何 微生物 污染時(shí)，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。 （二） 灌裝數(shù)量在 5000 至 10000 支時(shí)： 1支污染，需調(diào)查， 可考慮重復(fù)試驗(yàn)； 2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行 1 次，每次至少一批。 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行 3 次合格試驗(yàn)。 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。 第十章 生產(chǎn)管理 第四十六條 生產(chǎn)的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。 A/B 級(jí)潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無菌的或經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。一般情況下，所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一種。 第四十二條 進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮?dú)?，但不包括可燃性氣體）均應(yīng)經(jīng)過除菌過濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。嚴(yán)禁使用含石棉 的過濾器。 第四十條 關(guān)鍵設(shè)備，如滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，并進(jìn)行計(jì)劃性維護(hù)，經(jīng)批準(zhǔn)方可使用。因故停機(jī)再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測試以確認(rèn)仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級(jí)別要求。需滅菌的設(shè)備應(yīng)當(dāng) 盡可能在完全裝配后進(jìn)行滅菌。 第八章 設(shè)備 第三十六條 除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌設(shè)備）外，傳送帶不得在 A/B 級(jí)潔凈區(qū)與低級(jí)別潔凈區(qū)之間穿越。 第三十五條 軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量微粒，應(yīng)當(dāng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。應(yīng)當(dāng)在壓差十分重要的相鄰級(jí)別區(qū)之間安裝壓差表。 第三十三條 應(yīng)當(dāng) 能夠 證明 所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn) 并有記錄（如煙霧試驗(yàn)的錄像）。 當(dāng)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細(xì)菌的物料與產(chǎn)品時(shí)，空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)和壓差應(yīng)當(dāng)適當(dāng)調(diào)整，防止有害物質(zhì)外溢。 第三十二條 在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。 第三十一條 氣鎖間兩側(cè)的門不得同時(shí)打開。必要時(shí)，可將進(jìn)入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。更衣室應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入。 第二十九條 無菌生產(chǎn)的 A/B 級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。 第二十八條 為減少塵埃積聚并便于清潔，潔凈區(qū)內(nèi)貨架、柜子、設(shè)備等不得有難清潔的部位。 第七章 廠