20xx年醫(yī)學(xué)專題—干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制指導(dǎo)原則-文庫吧資料
2024-11-19 04:55本頁面
【正文】 定與有效期相適應(yīng)的運輸容器和工具，以及合格的細(xì)胞凍存設(shè)施和條件。應(yīng)進(jìn)行干細(xì)胞制劑在儲存（液氮凍存和細(xì)胞植入前的臨時存放）和運輸過程中的穩(wěn)定性研究。 生物學(xué)效應(yīng)隨著研究的進(jìn)展，建議針對臨床治療的適應(yīng)證，不斷研究更新生物學(xué)效應(yīng)檢測方法。目前，普遍認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞“不致瘤”或具有“弱致瘤性”，但不排除其對已存在腫瘤的“促瘤性”作用。 致瘤性和促瘤性由于大多數(shù)間充質(zhì)干細(xì)胞制劑具有相對的弱致瘤性，建議在動物致瘤性試驗中，針對不同類型的干細(xì)胞，選擇必要數(shù)量的細(xì)胞和必要長的觀察期。 生長活性和狀態(tài)生長因子依賴性的檢測：在培養(yǎng)生長因子依賴性的干細(xì)胞時，需對細(xì)胞生長行為進(jìn)行連續(xù)檢測，以判斷不同代次的細(xì)胞對生長因子的依賴性。由專業(yè)細(xì)胞檢驗機構(gòu)/實驗室進(jìn)行干細(xì)胞制劑的質(zhì)量復(fù)核檢驗，并出具檢驗報告。 放行檢驗項目申請者應(yīng)根據(jù)上述質(zhì)量檢驗各項目中所明確的檢驗內(nèi)容及標(biāo)準(zhǔn)，針對每一類型干細(xì)胞制劑的特性，制定放行檢驗項目及標(biāo)準(zhǔn)。除此以外，作為特定生物學(xué)效應(yīng)試驗，應(yīng)進(jìn)行與其治療適應(yīng)證相關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)檢驗。對間充質(zhì)干細(xì)胞，無論何種來源，應(yīng)進(jìn)行體外多種類型細(xì)胞（如成脂肪細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞等）分化能力的檢測，以判斷其細(xì)胞分化的多能性（Multipotency）。（8）致瘤性對于異體來源的干細(xì)胞制劑或經(jīng)體外復(fù)雜操作的自體干細(xì)胞制劑，須通過免疫缺陷動物體內(nèi)致瘤試驗，檢驗細(xì)胞的致瘤性。（6）內(nèi)毒素檢測應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》中的內(nèi)毒素檢測規(guī)程，對內(nèi)毒素進(jìn)行檢測。如使用過牛血清，須進(jìn)行牛源特定病毒的檢測；如使用胰酶等豬源材料，應(yīng)至少檢測豬源細(xì)小病毒；如胚胎干細(xì)胞和iPS細(xì)胞在制備過程中使用動物源性滋養(yǎng)細(xì)胞，需進(jìn)行細(xì)胞來源相關(guān)特定動物源性病毒的全面檢測。（4）無菌試驗和支原體檢測應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》中的生物制品無菌試驗和支原體檢測規(guī)程，對細(xì)菌、真菌及支原體污染進(jìn)行檢測。對胚胎干細(xì)胞及iPS細(xì)胞植入人體前的終末誘導(dǎo)分化產(chǎn)物，必須進(jìn)行細(xì)胞純度和/或分化均一性的檢測。（2）存活率及生長活性采用不同的細(xì)胞生物學(xué)活性檢測方法，如活細(xì)胞計數(shù)、細(xì)胞倍增時間、細(xì)胞周期、克隆形成率、端粒酶活性等，判斷細(xì)胞活性及生長狀況。對于由不同供體或組織來源的、需要混合使用的干細(xì)胞制劑，需對所有獨立來源的細(xì)胞質(zhì)量進(jìn)行檢驗，以盡可能避免混合細(xì)胞制劑可能具有的危險因素。對胚胎干細(xì)胞或iPS細(xì)胞制劑，應(yīng)當(dāng)視一次誘導(dǎo)分化所獲得的可供移植的細(xì)胞為同一批次制劑。為確保制劑工藝和質(zhì)量的穩(wěn)定性，須對多批次干細(xì)胞制劑進(jìn)行質(zhì)量檢驗；在制備工藝、場地或規(guī)模等發(fā)生變化時，需重新對多批次干細(xì)胞制劑進(jìn)行質(zhì)量檢驗。質(zhì)量檢驗是為保證干細(xì)胞經(jīng)特定體外處理后的安全性、有效性和質(zhì)量可控性而進(jìn)行的較全面質(zhì)量檢驗。對胚胎干細(xì)胞和iPS細(xì)胞制劑制備過程中所使用的滋養(yǎng)細(xì)胞，根據(jù)其細(xì)胞來源，也需進(jìn)行針對相關(guān)風(fēng)險因素的質(zhì)量控制和檢驗。另外，隨著對干細(xì)胞知識和技術(shù)認(rèn)識的不斷增加，細(xì)胞檢驗內(nèi)容也應(yīng)隨之不斷更新。制劑的檢驗內(nèi)容，須在本指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，參考國內(nèi)外有關(guān)細(xì)胞基質(zhì)和干細(xì)胞制劑的質(zhì)量控制指導(dǎo)原則，進(jìn)行全面的細(xì)胞質(zhì)量、安全性和有效性的檢驗。應(yīng)對制劑制備的全過程，包括細(xì)胞收獲、傳代、操作、分裝等，進(jìn)行全面的工藝研究和驗證，制定合適的工藝參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，確保對每一過程的有效控制。對于剩余的干細(xì)胞制劑必須進(jìn)行合法和符合倫理要求的處理，包括制定相關(guān)的SOP并嚴(yán)格執(zhí)行。從整個制劑的制備過程到輸入（或植入）到受試者體內(nèi)全過程，需要追蹤觀察并詳細(xì)記錄。建議建立滋養(yǎng)層細(xì)胞的細(xì)胞庫，并按細(xì)胞庫檢驗要求進(jìn)行全面檢驗，特別是對人源或動物源特異病毒的檢驗。若培養(yǎng)基中含有人的血液成份，如白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和各種細(xì)胞因子等，應(yīng)明確其來源、批號、質(zhì)量檢定合格報告，并盡量采用國家已批準(zhǔn)的可臨床應(yīng)用的產(chǎn)品。如必須使用動物血清，應(yīng)確保其無特定動物源性病毒污染。必要時，應(yīng)對每批培養(yǎng)基進(jìn)行質(zhì)量檢驗。在干細(xì)胞制劑制備過程中，應(yīng)盡量避免使用抗生素。干細(xì)胞特性包括特定細(xì)胞表面標(biāo)志物群、表達(dá)產(chǎn)物和分化潛能等。在干細(xì)胞的采集、分離及干細(xì)胞（系）建立階段，應(yīng)當(dāng)對自體來源的、未經(jīng)體外復(fù)雜操作的干細(xì)胞，進(jìn)行細(xì)胞鑒別、成活率及生長活性、外源致病微生物，以及基本的干細(xì)胞特性檢測。為盡量減少不同批次細(xì)胞在研究過程中的變異性，研究者在干細(xì)胞制劑的制備階段應(yīng)對來源豐富的同一批特定代次的細(xì)胞建立多級的細(xì)胞庫，如主細(xì)胞庫（Master Cell Bank)和工作細(xì)胞庫（Working Cel
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