【正文】 相關(guān)性較差。藥效學(xué)的報(bào)道也十分罕見(jiàn)。由于血液標(biāo)本多次密集采集困難，所以關(guān)于FK506兒童患者的藥代動(dòng)力學(xué)資料罕見(jiàn)。研究顯示FK506有相當(dāng)大的體內(nèi)和個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)差異。唐孝達(dá)和項(xiàng)和立等分別進(jìn)行了大規(guī)模臨床觀察和藥代動(dòng)力學(xué)研究，提出我國(guó)人群FK506的理想治療窗濃度（見(jiàn)表5和表6）。張波等對(duì)3例心臟移植患者用FK506 抗排斥反應(yīng)的血藥濃度和治療效果進(jìn)行了動(dòng)態(tài)觀察,結(jié)果顯示FK506 是一種有效的基礎(chǔ)抗排斥藥物,3 例患者無(wú)一例出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)。武國(guó)軍等為了解腎移植患者體內(nèi)普樂(lè)可復(fù)(FK506) 藥代動(dòng)力學(xué)特征, 為臨床制定個(gè)體化用藥方案提供依據(jù)，采用微粒子酶免分析儀測(cè)定用藥前后不同時(shí)間全血中FK506濃度, 以3P97 藥動(dòng)學(xué)程序擬合求算FK506 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。FK506在國(guó)內(nèi)應(yīng)用時(shí)間短，該藥在中國(guó)人的藥代動(dòng)力學(xué)研究剛剛開(kāi)始,還缺乏大規(guī)模多中心的系統(tǒng)觀察。 FK506 口服 后被迅速吸收, 平均口服生物利用度僅為20% 左右, 治療窗濃度范圍小(5～ 20ng/ml ), 而且患者個(gè)體之間存在著較大程度的差異, 所以藥物劑量需要個(gè)體化, 以達(dá)到所需求的全血谷值濃度[3839]。1984年，從該菌的發(fā)酵液中分離得到FK506,它對(duì)小鼠顯示免疫抑制活性，1985年，闡明其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖。圖2 RAPA與其他藥物的相互影響Diltiazem地爾硫卓，Acyclovir 阿昔洛韋，Glyburide 優(yōu)降糖，Nifedipine尼莫地平, Digoxin地高辛, Rifampin利福平, Neoral環(huán)孢霉素, Ketoconazole酮康唑。若與CSA 和潑尼松聯(lián)用，最好CSA 服后4 h 時(shí),每日一次，劑量遵醫(yī)囑，一般為每日2～5 mg。RAPA 口服液應(yīng)用水和桔子汁稀釋兌服。RAPA 對(duì)胎兒有無(wú)影響尚不清楚,孕婦服用需遵醫(yī)囑。 患者分別服用RAPA 或CsA 后(同時(shí)還都服用硫唑嘌呤和潑尼松), RAPA 組血肌酐水平顯著低于CsA 組( P ≤0. 05) ,但血甘油三酯、膽固醇水平升高和血小板、白細(xì)胞減少的患者多于CsA 組(分別為51 %∶12 % , 44 %∶14 % , 37 %∶0 % 和39 %∶14 %) 。圖1 Rapa谷值濃度與曲線下面積的相關(guān)性一個(gè)有限樣本（三個(gè)全血標(biāo)本，在服用后0，2 和6小時(shí)）來(lái)估算AUC提供了甚至更加可靠的藥物暴露測(cè)定方法，較谷值濃度更加可靠。177。177。177。177。有幾篇研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)雷帕霉素的谷值濃度與AUC存在較強(qiáng)的相關(guān)性，提示監(jiān)測(cè)谷值濃度可以反映藥物代謝的動(dòng)力學(xué)特征(見(jiàn)圖1)。⑷在急性期監(jiān)測(cè)頻率為每24小時(shí)一次，實(shí)驗(yàn)室提供同一天變化結(jié)果。⑵不應(yīng)當(dāng)在室溫下儲(chǔ)存雷帕霉素的血標(biāo)本。1995年許多專家提出進(jìn)行雷帕霉素的TDM，并且很快在許多使用雷帕霉素臨床單位采納。因此，非洲美國(guó)人與其他病人比較要求雷帕霉素用量更大。在女性，種族不同產(chǎn)生的t1/2和CI/F/wt的差別分別為15%和12%。病人體重和體表面積和雷帕霉素的分布相關(guān)。在雷帕霉素治療的病人為了使用TDM戰(zhàn)略，作者采用了Maleki等描述的方法，根據(jù)HPLCUC操作常規(guī)指導(dǎo),目的提高提取量，提高分離，減少干擾，減少樣本量，維持敏感性。其它方法包括：HPLCUV(紫外線測(cè)定)。盡管免疫測(cè)定方法是測(cè)定Rapa TDM的理想方法，但是由于其主要代謝產(chǎn)物沒(méi)有交叉反應(yīng)或反應(yīng)較低，所以很難分離出Rapa抗體。而且，移植后使用Rapa與其它藥物存在相互作用，其中包括CsA/FK506，也是通過(guò)CYP450 3A4系統(tǒng)代謝。然而，Rapa的靶治療濃度仍然還在研究中。5．雷帕霉素的TDM雷帕霉素是一個(gè)新型強(qiáng)效的免疫抑制劑，主要用于防止腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，可以單獨(dú)使用或者與CsA或FK506聯(lián)合使用。在血液中RAPA 大部分與紅細(xì)胞結(jié)合,其余部分與血漿脂蛋白結(jié)合。在以CsA/ 皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的治療中加入西羅莫司,可顯著減少非黑色人種腎移植患者6 個(gè)月內(nèi)急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率[35] 。表明RAPA 完全可以替代CsA 。3．雷帕霉素的臨床應(yīng)用雷帕霉素主要用于防治腎、肝等移植物的排異反應(yīng),尤適用于并發(fā)腎功能不良、震顫、高血壓的患者。RAPA與之結(jié)合后,一方面通過(guò)抑制p70 S6 kinase 的激活,使核糖體40S 亞單位S6 蛋白不能磷酸化[32] ,影響蛋白質(zhì)的合成，另一方面[33]通過(guò)抑制Cyclin D2 ,Cyclin D3,cdk4 ,cdk6的表達(dá)和Cyclin E2cdk2 復(fù)合物的激活使細(xì)胞停滯于G1 中晚期, 不能繼續(xù)增殖。目前研究表明[29] FK506 和CsA 通過(guò)抑制鈣調(diào)神經(jīng)素(Calcineurin) 產(chǎn)生免疫抑制作用，RAPA 則通過(guò)影響?yīng)毺氐募?xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)抑制機(jī)體免疫功能。易溶于乙醇，氯仿,丙酮等有機(jī)溶劑，極微溶于水，是一種可以人工全合成的大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。RAPA 是從吸水性鏈霉菌( Streptomyces hygroslopicus ) 發(fā)酵液中提取出來(lái)的一種內(nèi)酯類化合物。當(dāng)移植病人合并結(jié)核抗癆治療時(shí)，密切監(jiān)測(cè)CsA的濃度(C0, C2)，及時(shí)調(diào)整藥量，防止急性排斥反應(yīng)發(fā)生。因?yàn)榭垢腥舅幬镎{(diào)節(jié)肝內(nèi)細(xì)胞色素P2450 酶,增加CsA 腎毒性,所以移植病人抗微生物治療的同時(shí)要檢測(cè)CsA C0和C2指導(dǎo)臨床合理用藥。3．特發(fā)的相互作用,使CsA 毒性上升,如氨基苷類、二性霉素B 、萬(wàn)古霉素、氟喹諾酮類。如利福平、異煙肼等藥2．降低CsA 代謝的藥物,使CsA 血藥濃度增高,藥物毒性及感染發(fā)生率上升。最近，一些人認(rèn)為，兩種鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑所引起的腎中毒以及由它們激活纖維蛋白生長(zhǎng)因子所導(dǎo)致的組織學(xué)紊亂（也稱慢性移植腎腎病，Chronic Allograft Nephropathy, CAN），已經(jīng)抵消了它們?cè)诮档图毙耘懦夥矫嫠鸬恼孀饔谩?．減弱Na+K+ATP酶活性，造成腎小管基底膜損害。2．引起線粒體鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，造成線粒體內(nèi)鈣離子聚集，形成微小鈣化灶。使用CsA的腎移植病人和自身免疫功能紊亂的病人常常報(bào)道有腎中毒發(fā)生。FK506的腎臟毒性相似于CsA。其它副作用還有多毛、齒齦增生、痤瘡等。慢性藥物誘導(dǎo)引起肝功能障礙與膽囊結(jié)石和膽管結(jié)石病的發(fā)生率增加有關(guān)；⑤神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為肢體震顫、失眠、煩燥、偶爾可出現(xiàn)驚厥、抽搐、白質(zhì)改變等腦病綜合征的癥狀，尤其是與大劑量甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合應(yīng)用時(shí)更易發(fā)生，一般減量后癥狀即可緩解；⑥糖尿病，服用CsA與類固醇激素的患者中約10%在術(shù)后1年內(nèi)可發(fā)生移植后糖尿病（PTDM），其中50%以上為胰島素依賴型。其它常見(jiàn)的副作用包括：①高血壓，發(fā)生率可高達(dá)6896%，與CsA激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)引起血管收縮有關(guān)；②血脂代謝異常，包括高膽固醇血癥（16%78%）和高甘油三脂血癥（15%）；③高尿酸血癥，發(fā)生率30%84%，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)生率4%11%。CsA腎毒性除發(fā)生在腎移植患者外，在腎外移植（如心、肝）受者中也十分常見(jiàn)，可達(dá)38%和37%。在移植的初期出現(xiàn)的為急性可復(fù)性腎毒性損害，臨床表現(xiàn)為Scr升高。當(dāng)CsA與CIN作用后可通過(guò)CNAs誘導(dǎo)產(chǎn)生腎血管收縮效應(yīng)，從而減少腎內(nèi)血流量、降低GFR。 177。 177。177。177。CsA中毒組與非中毒組比較，C0值差別顯著，C2組有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見(jiàn)表2)。C2監(jiān)測(cè)還可預(yù)測(cè)亞臨床排斥反應(yīng)的發(fā)生。但目前研究表明，C2:1000－1200ng/ml時(shí),無(wú)急性排斥反應(yīng)發(fā)生，C2:1200－1400ng/ml, 無(wú)急性排斥反應(yīng)發(fā)生，中毒可能。在術(shù)后3天達(dá)到目標(biāo)C2濃度的病人中，%。大量研究顯示，C2與AUC04的相關(guān)性最佳（r2=），而C0的 ，C3的 。AUC04測(cè)定高度精確，可在增加免疫抑制療效的同時(shí)保證安全性，但在常規(guī)臨床工作中不適用。尤其是Neoral174。AUC是反映急性排斥發(fā)生率、移植器官生存率的敏感指標(biāo)。既往臨床血藥濃度檢測(cè)均采用谷值濃度（Cmin）測(cè)定，長(zhǎng)期以來(lái)也一直認(rèn)為Cmin可指導(dǎo)臨床用藥。為保證免疫抑制效果，同時(shí)避免藥物過(guò)量或過(guò)度免疫抑制帶來(lái)的毒副作用，應(yīng)對(duì)患者定期進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。在活體內(nèi)，CsA可通過(guò)抑制Th的功能而間接影響B(tài)細(xì)胞產(chǎn)生抗體的功能。CsA主要作用于細(xì)胞周期中G1早期階段，其主要作用靶細(xì)胞為T(mén)輔助細(xì)胞（Th）和細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL），而T抑制細(xì)胞（Ts）因其為Ca2+非依賴性，故不受CsA影響。CsA進(jìn)入細(xì)胞漿后，在Ca2+的協(xié)同下與環(huán)啡啉（Cyclophilin, CyP），又稱免疫啡啉（Immunophilin）相結(jié)合，構(gòu)成CyPCsA復(fù)合物。3．環(huán)孢素A作用機(jī)制與傳統(tǒng)的非特異性免疫抑制劑不同，CsA對(duì)于在排斥反應(yīng)中起重要作用的T細(xì)胞有高度選擇性地抑制作用，其確切作用機(jī)理尚未闡明。CsA在肝臟經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及細(xì)胞色素P450同功酶（CYP3A4及CYPHPCN3）水解、去甲基化、硫化以及1位環(huán)化等作用代謝成超過(guò)30種代謝產(chǎn)物，大部份（90%）經(jīng)膽汁排瀉，其中僅不到1%以原型排泄；僅6%由尿中排泄，% 。與Sandimmun相比，Neoral的劑量與AUC的相關(guān)性改善（r=）。與AUC相比，谷值濃度對(duì)于預(yù)測(cè)藥物暴露情況幾幾乎沒(méi)有無(wú)價(jià)值。CsA口服液及硬膠囊（Sandimmun）劑量與血藥濃度間不呈線性關(guān)系，可預(yù)測(cè)性低；個(gè)體間及個(gè)體內(nèi)變異度較大。在血循環(huán)中，50%70%的CsA與血細(xì)胞成份相結(jié)合，血漿中僅約4%?？诜?4小時(shí)（）血藥濃度達(dá)到峰值。由于CsA理化性質(zhì)的限制，CsA的生物利用度個(gè)體差異十分明顯。）口服后由上段小腸吸收，其吸收緩慢、不完全、變異性大，并且受膽汁、進(jìn)食及脂類食物的影響。2．環(huán)孢素A 的分子結(jié)構(gòu)和藥代動(dòng)力學(xué)CsA是由11個(gè)氨基酸構(gòu)成的環(huán)狀多肽，分子量為1202，不溶于水，但溶于許多有機(jī)溶劑及酯類。CIN與慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生有密切關(guān)系。盡管CIN具有強(qiáng)力的免疫抑制作用，對(duì)臨床移植效果的改善發(fā)揮了重要的作用。CIN在調(diào)節(jié)對(duì)T細(xì)胞激活和分化中起關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子的產(chǎn)生方面起主要作用。同年Ochiai報(bào)告使用小劑量FK506可顯著延長(zhǎng)大鼠心臟移植物的存活時(shí)間，次年Starzl正式將其應(yīng)用于肝、腎、小腸移植臨床，取得良好效果，并逐漸在臨床上推廣應(yīng)用，改變了CsA一統(tǒng)天下的局面。于1995年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)使用。進(jìn)一步改善了CsA的藥代動(dòng)力學(xué)特性，使臨床應(yīng)