體內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞自我更新、分化及其調(diào)控相關(guān)組織干細(xì)胞的機制研究-文庫吧資料
2024-10-03 11:38本頁面
【正文】 課題負(fù)責(zé)人： 徐國良 學(xué)術(shù)骨干： 郭熙志、劉海亮、李明發(fā)課題四：MSC在組織（造血、神經(jīng)）再生以及損傷修復(fù)中的作用研究目標(biāo)：1. 明確MSC、成骨細(xì)胞、及其BMP/TGFb信號通路是否作為微環(huán)境改善HSC的造血。3. 搜尋MSC自我更新與分化過程中新的lncRNA和microRNA分子，并闡釋其調(diào)控成骨分化的功能。研究內(nèi)容:1. 利用DNA加氧酶13，methyl CpG結(jié)合蛋白Mbd5，PcG復(fù)合物組分MPc2及Chromobox蛋白Cbx6等基因敲除小鼠，研究這些表觀遺傳關(guān)鍵調(diào)控基因在MSC自我更新與分化中的作用及機制。3. 搜尋MSC自我更新與分化過程中新的lncRNA和microRNA分子，并闡釋其調(diào)控成骨分化的功能。5. 以上通路與課題一鑒定的微環(huán)境中信號分子的聯(lián)系。3. 通過飲水中添加抗氧化劑NAC喂養(yǎng)Bmi1/小鼠，研究Bmi1是否經(jīng)過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，刺激BMMSC自我更新，促進其向成骨細(xì)胞分化，抑制其向脂肪細(xì)胞分化而發(fā)揮它們在抗衰老和骨質(zhì)疏松中的作用。研究內(nèi)容：1. 通過在Bmi1缺失小鼠MSC特異性高表達(dá)Bmi1或Sirt1，研究MSC特異性高表達(dá)Bmi1或Sirt1能否通過促進BMMSC自我更新，誘導(dǎo)其向成骨細(xì)胞分化，抑制其向脂肪細(xì)胞分化，而糾正Bmi1基因敲除引起的成熟前骨質(zhì)疏松的表型。3. 明確Bmi1是否通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，刺激BMMSC自我更新，促進其向成骨細(xì)胞分化，抑制其向脂肪細(xì)胞分化而發(fā)揮在抗衰老和骨質(zhì)疏松中的作用。6. 研究微環(huán)境中活性分子在年輕和衰老小鼠的MSC 更新與分化中的作用經(jīng)費比例： 30% 承擔(dān)單位： 上海交通大學(xué) 課題負(fù)責(zé)人： 李保界 學(xué)術(shù)骨干： 李旌、賈德永、樂黃鶯課題二：MSC自我更新與分化的信號調(diào)控機制研究目標(biāo):1. 明確Bmi1在調(diào)節(jié)BMMSC自我更新和分化中的作用及機制。5. 建立并利用細(xì)胞共培養(yǎng)體系探討脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及HSC對MSC的自我更新和分化的影響。3. 利用生物活性分子促進HSC從骨髓遷徙到外周血，觀察HSC缺乏對Nestin+細(xì)胞、PDGFRa+及CAR細(xì)胞數(shù)目及其增殖和分化的影響。研究內(nèi)容:1. 利用脂肪特異的AdipoqCreER(T)（Cre和tamoxifenresponsive estrogen receptor）；iDTR小鼠（2個月和12個月），注射白喉毒素特異性殺死脂肪細(xì)胞，觀察脂肪細(xì)胞缺乏對Nestin+細(xì)胞、PDGFRa+及CAR細(xì)胞數(shù)目及其增殖和分化的影響。2. 鑒定骨髓MSC微環(huán)境的旁分泌活性分子在調(diào)節(jié)MSC的干性維持、自我更新與分化中的作用。因此，本項目具有很高的研究起點和可行性，預(yù)期結(jié)果必將在國際 MSC 研究領(lǐng)域中占領(lǐng)新高地，促進我國干細(xì)胞研究整體水平和地位的進一步提升。 6. 參加人員已在相關(guān)領(lǐng)域取得國際認(rèn)可或領(lǐng)先的前期研究結(jié)果。 4. 率先研究若干關(guān)鍵表觀遺傳調(diào)控基因在 MSC 自我更新與分化中的作用及其機制分析；確立在 MSC 分化過程中被表觀遺傳修飾的靶基因譜及搜尋新的lncRNA 和microRN A 分子并闡釋其調(diào)控成骨分化的功能。這有別于以往的MSC 的局部注射或者靜脈注射，所用的MSC 未經(jīng)過體外擴增，因此可以探討MSC 真正的體內(nèi)功能。 2. 利用Prx1CreER(T)和DermoCre 轉(zhuǎn)基因小鼠和iDTR 小鼠，在注射小鼠白喉毒素的情況下，特異的殺死體內(nèi)的MSC，研究內(nèi)源的MSC 在骨折愈合、造血以及神經(jīng)損傷修復(fù)中的作用。 創(chuàng)新點與特色1. 首次利用多種基因工程小鼠（團隊擁有幾十種基因工程小鼠的資源）對MSC的微環(huán)境中各類細(xì)胞進行系統(tǒng)的分析；并通過液體芯片技術(shù)對這些細(xì)胞所分泌的活性生物分子進行系統(tǒng)而全面的分析以及功能驗證，對骨髓 MSC 的微環(huán)境提供一個全面的認(rèn)識。通過以上幾個方面的系統(tǒng)研究，我們將對MSC的體內(nèi)自我更新與分化有一個全面的了解，從而指導(dǎo)MSC的臨床應(yīng)用。此外，人們尚不清楚骨骼以外的修復(fù)功能是否也是內(nèi)源性MSC固有的。 三、研究方案學(xué)術(shù)思路：間充質(zhì)干細(xì)胞作為研究最活躍的成體干細(xì)胞，在骨骼的發(fā)育與再生中起重要的作用，同時還具有其它干細(xì)胞不具有的廣闊的應(yīng)用前景。另外，申請專利5 項以上。 5．取得具有國際影響的原創(chuàng)性成果,預(yù)期在國內(nèi)外專業(yè)期刊上發(fā)表一批高水平論文。研究在此過程中正?；蛘連MP/TGFB信號受阻的MSC 和成骨細(xì)胞等對HSC 微環(huán)境的貢獻以及對神經(jīng)損傷修復(fù)的作用。從而通過控制基因表達(dá)延緩 MSC 衰老，促進其增殖及向成骨分化。在此基礎(chǔ)上，尋找延遲MSC 衰老、抑制MSC 脂肪分化、促進其成骨分化的關(guān)鍵信號分子，為延緩骨骼衰老、促進骨再生及損傷修復(fù)提供理論基礎(chǔ)。 2．利用Bmip5p1p3Tak1 等基因敲除小鼠模型，研究 MSC 體內(nèi)自我更新與分化的信號通路調(diào)控。五年預(yù)期目標(biāo)：1．利用本團隊已建立的小鼠模型，通過降低骨髓HSC、成骨細(xì)胞或者脂肪細(xì)胞的數(shù)量以及抑制血管再生，研究 MSC 骨髓微環(huán)境中起作用的細(xì)胞組成，并利用體外共培養(yǎng)的方法，研究這些細(xì)胞分泌的因子對 MSC 增殖與分化的調(diào)控作用以及機制。最終促使我國在MSC相關(guān)領(lǐng)域形成自己的特色，達(dá)到國際領(lǐng)先水平。7． 篩選可調(diào)節(jié)體內(nèi)MSC更新、定向分化以及
高考資料相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1