【正文】 是美國(guó)一家專門研制液體氣霧劑的公司 ,其產(chǎn)品不需要拋射劑 ,小巧而易于攜帶。公司正式產(chǎn)品在 2020 年 已 投放市場(chǎng)。 與注射劑相比 ,吸入劑使用方便 ,無(wú)痛苦 ,且能達(dá)到與注射劑相同的療效 ,所以更易為病人接受。 例如 ,有 69例口服降血糖藥難 以控制病情的一組 2型糖尿病病人通過(guò)吸入該胰島素產(chǎn)品 ,其血糖得到了有效控制 ,HbAic也從原來(lái)的 %顯著降低到 %(正常值為 6%左右 ),而繼續(xù)口服降血糖藥的對(duì)照組未出現(xiàn)這樣的變化 。 吸入粉霧劑 [1315] Inhale 公司專門研究多肽和蛋白質(zhì)等大分子藥物肺部給藥系統(tǒng) ,它研制的給藥裝置包括一個(gè)透明的容器 ,用藥前 ,藥物粉末先進(jìn)入該容器形成煙霧 ,病人從吸口將此煙霧吸入肺部。②胰島素從肺部的快速吸收不僅可形成較高的脈沖濃度 ,符合內(nèi)源性胰島素 的釋放特征和人體的正常需要 ,并且可以在飲食的同時(shí)應(yīng)用 ,避免了有些劑型必須在飯前 2 小時(shí)使用的限制 ,從而使用藥更加方便 。肺部吸入給藥的胰島素新產(chǎn)品開發(fā)現(xiàn)狀綜述如下。體外試驗(yàn)表明 ,藥物顆粒具有生物黏附性 ,并且藥物可以從中釋放 ,在糖尿病大鼠的體內(nèi)試驗(yàn) ,給藥 7 h后 ,表現(xiàn)為明顯的血糖下降 ,且無(wú)低血糖危險(xiǎn)。 頰黏膜貼劑 口腔黏膜是多層鱗狀上皮細(xì)胞 ,與皮膚類似 ,能避免肝臟首過(guò)效應(yīng)。可變形小泡顯透明膠體狀分散 ,粒子大小大約為 87. 1 nm,多分散性指標(biāo)為 15. 6%,包埋效果為 81%。用皮下植入給藥 ,藥物容易到達(dá)體循環(huán) ,因而生物利用度高 ,另外 ,應(yīng)用控釋給藥 ,給藥劑量低 ,控釋速率均勻 ,且常常比吸收速率慢 ,成為吸收限速過(guò)程 ,故血藥濃度比較平穩(wěn)且維持時(shí)間長(zhǎng)。近年來(lái) ,胰島素的口服制劑出現(xiàn)了重大突破 ,多種產(chǎn)品相繼進(jìn)入臨床研究。由于肺泡上皮細(xì)胞的巨大面積 ,具有豐富的易滲透的毛細(xì)血管 ,近年來(lái) ,通過(guò)肺的給藥途徑逐漸受到關(guān)注。理想的長(zhǎng)效制劑應(yīng)吸收緩慢、恒定 ,沒(méi)有血中峰值 ,低血糖風(fēng)險(xiǎn)低 ,良好的血糖控制 ,以及長(zhǎng)的半衰期 ,適宜每日 1 次給藥。 長(zhǎng)效胰島素制劑 超速效胰島素制劑是為了模仿生理性餐后胰島素追加分泌而開發(fā)的 ,而長(zhǎng)效可溶型胰島素制劑是以獲得更加穩(wěn)定的胰島素基礎(chǔ)分泌為目標(biāo)而開發(fā)的胰島素類似物。 預(yù)計(jì)在不遠(yuǎn)的將來(lái)，形形色色的非注射型精確釋藥人胰島素將成為降血糖領(lǐng)域的暢銷商品，而傳統(tǒng)的注射劑將逐淡出舞臺(tái)；與此同時(shí)，傳統(tǒng)的口服降糖藥物也將因?yàn)榀熜б约案?、腎毒性的原因而失去部分市場(chǎng)。不少病人因長(zhǎng)期自我注射胰島素致使身上扎滿了針眼，然而吸入型胰島素的出現(xiàn)將使這些痛苦成為過(guò)去。 利用基因重組技術(shù)，修飾胰島素的氨基酸組合： 20 世紀(jì)末 —— 人胰島素類似物研制成功 圖 21 牛胰島素晶體結(jié)構(gòu)模型 常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 共 71 頁(yè) 第 6 頁(yè) 圖 22胰島素六聚體的三維結(jié)構(gòu)圖 產(chǎn)品的發(fā)展趨勢(shì) 短期內(nèi)重組人胰島素將繼續(xù)取代動(dòng)物胰島素； 400U/10ml1 和 300U/3ml1仍為胰島素的主流規(guī)格；中效胰島素仍最受歡迎。 合成胰島素 1979 年 Ullrich 和 Itakura—— 闡明了胰島素質(zhì)粒的分子序列 常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 共 71 頁(yè) 第 5 頁(yè) 19791981 年 Goeddel 和 Chance—— 開始用 DNA 技術(shù)生物合成人胰島素 1981 年 —— 基因合成重組人胰島素系列制劑 改造胰島素 胰島素的蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)對(duì)維持其生物活性有很重要的意義，人工合成的胰島素制劑受此影響在皮下注射后需有一定的解離時(shí)間才能發(fā)揮效力，故治療時(shí)需提前 2030 分鐘注射胰島素。 兩個(gè)胰島素分子形成二聚體，三個(gè)二聚體圍繞著三重軸形成對(duì)稱排列的六聚體。 得到胰島素 1926 年 John J. Abel—— 得到結(jié)晶胰島素 1935 年 Scott and Fiacher—— 獲得高純度結(jié)晶胰島素 1936 年 Hans Christan Hagedorn, et al—— 合成魚精蛋白鋅胰島素 (PZI) 1946 年 Hans Christan Hagedorn, et al—— 合成中效胰島素制劑（ NPH） 1951 年 —— 鋅胰島素 1961 年 —— 中性可溶性胰島素 1964 年 —— 預(yù)混胰島素 1972 年 —— 單峰胰島素 1973 年 —— 單組分胰島素（純度達(dá)到 99%） 了解胰島素 1965 年 王應(yīng)睞，鄒承魯，龔岳亭等 (中 )Katsoyannis PG (美 ) Meienhorer (德 )—— 人工合成牛胰島素 1967 年 Donald F. Steiner (美 )—— 發(fā)現(xiàn)胰島素原 1969 年 Dorothy Hodgkin (英 )—— 確定胰島素氨基酸排列的三維空間結(jié)構(gòu) 1971 年 Pierre Freychet (美 )—— 確認(rèn)胰島素受體 1958 年，由中科院上海生物化學(xué)所、有機(jī)化學(xué)所和北京大學(xué)聯(lián)合進(jìn)行人工合成胰島素研究， 1965 年獲得人工合成牛胰島素 （圖 21） 。肺部吸入給藥制劑特點(diǎn)：與注射劑相比，吸入劑使用方便，無(wú)痛苦，且能達(dá)到與注射劑相同的療效 ,更易為病人接受。 多年來(lái)世界各國(guó)藥物學(xué)家一直致力于胰島素新劑型的研究 ,涉及的劑型品種包括新型注射劑、肺部吸入給藥制劑、植入劑、口服或口腔黏膜吸收給藥制劑、透皮制劑等。 重癥病人每天需注射 24 次 ,為了減少頻繁注射引起的痛苦與不便 ,除速效型普通胰島素針劑外 ,還開發(fā)了中效和長(zhǎng)效兩種劑型 ,即便是長(zhǎng)效針劑 ,患者也需要至少每隔 36h 注射一次 ,治療仍不方便 ,長(zhǎng)期注射還會(huì)引起許多不良反應(yīng)如 :胰島素浮腫、低血糖反應(yīng)、肥大性脂肪、營(yíng)養(yǎng)不良及皮下脂肪萎縮等等。注射后 1 小時(shí)即見(jiàn)效 ,然而作用維持時(shí)間太短 ,僅 46 小時(shí)。其他一些給藥途徑如鼻腔、舌下、直腸及皮膚等也有研究 ,但均吸收不完全或不確定 ,至今尚未有突破。s major pharmaceutical panies are also actively developing antidiabetic drugs,and has made many new advances. In recent years, the development of new formulations of insulin and research has made great progress, representative and promising application of new insulin formulations, such as the new injection, pulmonary inhalation agents, administration of oral or oral mucosa absorption preparations, nasal cavity to the Aerosol drugs, implants and transdermal preparations and so on. This topic available in the market presence of insulin deficiency, aimed at developing a new dosage form, developed easy to use, effective, safe and reliable new dosage form of insulin, pulmonary inhalation agents. Key words Insulin； New formulation； Route of administration； Lungs 常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 共 71 頁(yè) 第 3 頁(yè) 第 1 章 引言 胰島素為一種多肽激素 ,作為一種降血糖生化藥 ,自 1923 年開始應(yīng)用于治療糖尿病 ,已有 70 多年的歷史 ,迄今為胰島素依賴性糖尿病患者的首選藥。本課題針對(duì)市場(chǎng)現(xiàn)有胰島素存在的不足，意在開發(fā)出一種新劑型，研制使用方便、療效確切、安全可靠的胰島素新劑型，肺部吸入給藥制劑。常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 共 71 頁(yè) 第 1 頁(yè) 目 錄 摘要 …………………………………………………………………………………………… .....3 第 1 章 引 言 ………………………………………………………………………… ..4 第 2 章 課題分析 ………………………………………………………………………… ...5 ………………………… ……………………………………………… ....5 發(fā)現(xiàn)胰島素 …………………………………………………………………………… 5 得到胰島素 …………………………………………………………………………… 5 了解胰島素 …………………………………………………………………………… 5 合成胰島素 …………………………………………………………………………… 5 改造胰島素 …………………………………………………………………………… 6 …………………………………………………………… .7 ……………………………………………………………………… ...7 新型注射劑 …………………………………………………………………………… 7 肺部吸入給藥制劑 ……………………………………………………………… … .7 口服制劑 …………………………………………………………………………… .....8 植入 劑 ………………………………………………………………………………… ..8 透皮制劑 ……………………………………………………………………………… .8 第 3 章 方案設(shè)計(jì) ………………………………………………………………………… ...9 肺部吸入給藥 ………………………………………………………………………… 9 吸入粉霧劑 ………………………………………………………………………… 9 吸入氣霧劑 ………………………… ……………………………………………… 9 電噴霧劑 …………………………………………………………………………… 10 第 4 章 結(jié)果討論 …………………………………………………………………………… .11 討論 ……………………………………………………………………………………… ...11 …………………………………………………………………… ..11 肺部吸入給藥制劑功效 ………………………………………… ……………… ...11 口服制劑功效 ……………………………………………………………………… ...11 …………………………………………………………………………… 11 功效 ……………………………………………………………………… ...12 ……………………………………………………………………………………… ...12 致 謝 ………………………………………………………………………………… …… ...13 參考文獻(xiàn) ……………………………………………………………………………………… ...14 常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 共 71 頁(yè) 第 2 頁(yè) 胰島素新劑型的研究與進(jìn)展 — 肺部吸入給藥制劑 摘要 : 隨著糖尿病的發(fā)病率逐漸的上升，世界各大制藥公司也在積極的開發(fā)抗糖尿病新藥，并取得了許多新進(jìn)展。 近年來(lái)胰島素新劑型的開發(fā)和研究取得了很大的進(jìn)步，具有代表性和應(yīng)用前景看好的胰島素新制劑，如新型注射劑、肺部吸入給藥制劑、口服或口腔黏膜吸收 給藥制劑、鼻腔給藥的氣霧劑、植入劑和透皮制劑等。 關(guān)鍵詞 胰島素 ； 新劑型 ； 給藥途徑 ； 肺部吸入 Insulin Research and development of new dosage forms pulmonary inhalation agents Abstract Abstract As the incidence of diabetes increased gradually, the world39。由于胃腸道酶的破壞作用以及強(qiáng)烈的肝臟首過(guò)效應(yīng) ,使其很難通過(guò)口服途徑起到良好效果。 因此目前臨床上常規(guī)使用的給藥方法仍為皮下注射。胰島素的血漿半衰期小于 9 分鐘 ,研 究發(fā)現(xiàn)胰島素的作用持續(xù)時(shí)間與注射劑量并不成正比關(guān)系 ,而是與劑量的對(duì)數(shù)成線性關(guān)系 ,也就是胰島素在肝臟中的失活速率與體循環(huán)血液中濃度成正比。鑒于上述情況 ,研制使用方便、療效確切、安全可靠的胰島素新劑型 ,是目前國(guó)際、國(guó)內(nèi)醫(yī)藥界共同關(guān)注的課題 。 通過(guò)對(duì)胰島素新劑型的相關(guān)研究，開發(fā)出糖尿病病人適合的給藥 途徑的胰島素劑型，改變給藥途徑使胰島素作為外源藥物進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，如肺部吸入給藥制劑。 常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 共 71 頁(yè) 第 4 頁(yè) 第 2章 課題分析 研發(fā) 史 發(fā)現(xiàn)胰島素