【正文】 1921 年 從狗的胰臟提取了胰島素 ， 并用于臨床 。 用 X 線衍射法測出豬胰島素晶體的立體結構為 (中國， 1971)：六個胰島素分子和兩個鋅離子的胰島素六聚體 （圖 22） 。 作為胰島素的儲存形式，在胰島素制劑注射到人體內也需要經過由六聚體解離為二聚體，再分解為單體釋放入血液被利用的過程。 糖尿病人需要更接近生理狀態(tài)、使用方便的胰島素制劑。從長遠角度來看，非注射型胰島素將替代傳統(tǒng)型的注射劑型。國外有關公司已開發(fā)上市 2 種干粉吸入式胰島素新制劑： (1)速效胰島素干粉吸入劑 Humalog(美國禮來公司開發(fā)上市， 2020 年銷售額達 億美元 )； (2)長效胰島素干粉吸入劑Humulin，由安萬特 (Aventis)公司、 Inhale 治療劑公司和輝瑞公司共同開發(fā)的吸入型人胰島素 (Exubera)。 新型注射劑 超速效胰島素制劑 通過改變人胰島素氨基酸一級結構 ,使其單體之間的自聯(lián)和聚合作用減弱 ,從而達到局部皮下注射后吸收、起效更快、維持作用時間縮短 ,更好地模仿餐時體內胰島素分泌。傳統(tǒng)的中長效胰島素制劑 (NPH, Lente)在持續(xù)穩(wěn)定供給胰島素方面有問題 ,即胰島素的吸收或呈高峰或呈峽谷 ,這是導致對 IDDM 血糖控制不穩(wěn)定性的重要因素之一。 肺部吸入給藥制劑 早在 1935 年 ,就已提出胰島素通過鼻腔黏膜的給藥 途徑 ,但是由于其生物利用度過低 ,吸收的變異性太大 ,因而不具有臨床應用的可行性。 常州工程職業(yè)技術學院畢業(yè)設計（論文） 共 71 頁 第 7 頁 口服制劑 研究者們主要利用諸如表面活性劑、水楊酸制劑、脂質體、酶抑制劑、乳劑、納米顆粒等各種載體減少胃腸道對胰島素的破壞、降解 ,促進吸收。 植入劑 皮下植入控釋給藥具有其獨特的優(yōu)點 ,它不像經皮給藥那樣受表皮角質層的吸收屏障 ,又不像口服給藥那樣 ,由于 胃腸道吸收和肝臟的首過效應而造成生物利用度差異性大 ,也不像靜脈注射那樣由于作用時間短而需要頻繁注射。 透皮制劑 透皮貼劑 Guo[16]等制備了含有胰島素的可變形卵磷脂泡 ,并研究了這些卵磷脂泡對水溶性蛋白質的促透作用?？勺冃涡∨葜苯佑糜谛∈蟾共科つw時 ,有明顯的降血糖作用 ,因此 ,可變性小泡有可能成為胰島素透皮吸收的載體。Venugopalan[18]等經乳化內相蒸發(fā)法制備了含胰島素的毫微粒 ,是一些三維結構一致的顆粒 ,其黏附性使頰黏膜吸收容易進行。 常州工程職業(yè)技術學院畢業(yè)設計（論文） 共 71 頁 第 8 頁 第 3章 方案設計 本課題針對市場現有 胰島素存在的不足，意在開發(fā)出一種新劑型， 研制使用方便、療效確切、安全可靠的胰島素新劑型，肺部吸入給藥制劑。 肺部吸入給藥 肺部給藥具有如下優(yōu)點 :①肺的表面積巨大 ,藥物可迅速到達肺部 ,不僅可使小分子藥物快速吸收 ,也使多肽類藥物和大分子藥物的吸收成為可能 ,且因無消化酶作用 ,可避免藥物遭到破壞 ,所以即使吸收速率很小的藥物也因接觸時間較長而使吸收量增加 ,再者由于首過效應小 ,提高了藥物的生物利用度 。③免除了注射給病人帶來的痛苦。其胰島素產品于 1996 年開始進入臨床研究 ,1998 年 9月該產品的Ⅱ期臨床結果顯示 ,其對 1型和 2型糖尿病人有很好的治療效果 [13]。在Ⅱ期臨床試驗中還對一組 72名 2型糖尿病病人吸入或注射胰島素的療效進行了對照比較 ,結果吸入給藥的病人療效滿意程度提高了 28%。該公司于 1998 年底宣布開始此胰島素吸入劑臨床點進行 ,收試對象包括 1 型和 2 型糖尿病病人。此外 ,Lilly和 Dura兩家公司在合作開發(fā)胰島素吸入粉霧劑 ,其產品也正式上市了。該產品裝置的工作原理是 ,以電池為電源 ,將液體藥物噴射成 16常州工程職業(yè)技術學院畢業(yè)設計（論文） 共 71 頁 第 9 頁 μ m 的微小霧滴 ,氣霧被吸入肺泡后 ,其中藥物經吸收而發(fā)揮作用。可用于溶液也可用于混懸液。 電噴霧劑 由 Novo Nordisk公司開發(fā)的胰島素吸入劑使用了 Aradigm電噴霧裝置 ,其Ⅱ期臨床試驗結果表明 ,與飯前 2 小時皮下給藥相比 ,于飯前吸入該胰島素產品可得到同樣的降血糖效果。 常州工程職業(yè)技術學院畢業(yè)設計（論文） 共 71 頁 第 10 頁 第 4 章 結果討論 新型注射劑功效 Lispro[11] 又稱 Humalog,由 Lilly 公司生產 , 1996 年 4 月在歐洲批準 使用 ,同年 6 月在美國批準上市。研究表明 , Lispro 皮下注射后 15 min 起效 , 1 h 達高峰作用時間 ,維持作用時間 24 h。 Glargine[5] 稱 HOE901,是 2020 年 6月在德國上市的一種基礎胰島素的新產品 ,其與人胰島素結構的不同在于將 A 鏈 21 位的天冬酰胺換成甘氨酸 ,并且在B 鏈的 C 末端附加 2 個精氨酸 ,這樣的結構使之在 pH 4. 0 的微酸環(huán)境中可溶 ,而注射后在皮下中性 pH 的條件下可形成沉淀 ,所以吸收延遲。 肺部吸入給藥制劑 功效 Inhale 公司專門研究多肽和蛋白質等大分子藥物肺部給藥系統(tǒng) ,該公司研制的給藥裝置包括一個透明的容器 ,用藥前 ,藥物粉末先進入該容器形成煙霧 ,病人從吸口將此煙霧吸入肺部。 口服制劑功效 經化學修飾的胰島素產品 M2[14,17]該產品將重組人胰島素連接于聚合物上 ,提高了該化合物的穩(wěn)定性 ,增加了其吸收量。與皮下注射相比 ,其降血糖作用起效快 ,消失也快 ,口服的劑量相當于皮下注射的 2 倍。 透皮制劑 功效 guo[16]等制備了含有胰島素的可變形卵磷脂泡 ,并研究了這些卵磷脂泡對水溶性蛋白質的促透作用。可變形小泡直接用于小鼠腹部皮膚時 ,有明顯的降血糖作用 ,因此 ,可變性小泡有可能成為胰島素透皮吸收的載體。與注射劑相比 , 肺部 吸入制劑使用方便 ,無痛苦 ,且能達到與注射劑相同的療效 ,更易為病人所接受。 常州工程職業(yè)技術學院畢業(yè)設計（論文） 共 71 頁 第 12 頁 致謝 經過 八周 的忙碌和工作，本次畢業(yè)設計已經接近尾聲，作為一個 專 科生的畢業(yè)設計，由于經驗的匱乏，難免有許多考慮不周全的地方，如果沒有 指導老師潘玉琴 的督促指導，以及一起工作的同學們 的支持，想要完成這個設計是難以想象的 。本課題是在潘玉琴老師的悉心指導下完成的，在此衷心感謝指導老師對我的諄諄教導，以及對我在生活、工作、學習、研究等各方面的無私幫助。 在此，謹向我的導師致以深深的敬意。謝謝你們這三 年以來對我的 支持與鼓勵，使我懂得了許多以前不明白的事理。 最后，我要感謝，非常感謝三年的大學生活，感謝我的家人和那些永遠也不能忘記的朋友，他們的理解、支持與鼓勵，是我永遠的財富。今天我以常州工程職業(yè)技術學院為榮，明天常州工程職業(yè)技術學院以我為榮 ! 常州工程職業(yè)技術學院畢業(yè)設計（論文） 共 71 頁 第 13 頁 參考文獻 【 1】 翟俊輝 ,崔紅 .胰島素鼻腔給藥及肺部給藥研究進展 [J].中國生化藥物雜志 ,1997,18(1):5052. 【 2】 彭永德 .人胰島素類似物 ——— Li s pro 胰島素的研究進展 [J].中華內分泌代謝雜志 ,1998。 [J]中國糖尿病雜志 ,2020, 8(4):219223. 【 4】 王恩玲 ,蘇德森 ,李樂道 ,等 (下轉第 426 頁 ). 【 10】 張翠霞 .新型的藥物傳遞系統(tǒng)一原位凝膠的研究進展 [J].中國醫(yī)院藥學雜志， 2020，26(4):459. 【 11】 Camp bell RK, Camp bell LK, White JR. 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Adv Drug Rev, 2020, 59: 1521. 常州工程職業(yè)技術學院畢業(yè)設計（論文） 共 71 頁 第 15 頁 常州工程職業(yè)技術學院 畢業(yè)設計報告（論文） — 課題英文文獻翻譯 （ 2020 屆） 系 別： 制藥與生物工程技術系 課題名稱 ： 胰島素新劑型的研究與進展 指導教師： 潘玉琴 班 級： 化學制藥技術 0821 學生姓名： 劉津民 常州工程職業(yè)技術學院畢業(yè)設計（論文） 共 71 頁 第 16 頁 Research progress on insulin administration route for patients Lu Fengdi,Zhu Wei,Kan Kai (Affiliated Sixth People’s Hospital of Shanghai Jiao tong University, Shanghai 202033 China) Abstract For many years, insulin is administrated by subcutaneous injections to treat patients