xxxx04李忠德--中國gmp修訂及無菌藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)理-文庫吧資料
2025-01-09 04:38本頁面
【正文】 關(guān)于壓差：隔離器內(nèi)部與環(huán)境有固定壓差。 ＞要求開門干預(yù)操作的所有設(shè)備界面（例如某些粉劑灌裝操作） （六）隔離器 隔離器定義 能夠以無任何妥協(xié)的、連續(xù)的方式將其內(nèi)部與周圍環(huán)境隔離開來，內(nèi)部符合 ISO5級（ A級）條件的凈化裝置。 在圍護(hù)結(jié)構(gòu)外的緊鄰區(qū)域可能需要適當(dāng)設(shè)置 5級區(qū)域，以始終保證RABS系統(tǒng)內(nèi)部的 5級環(huán)境。 當(dāng)門被打開時，圍護(hù)結(jié)構(gòu)中的正壓氣流進(jìn)入到外部環(huán)境中。有些工藝可能需要偶爾開門干預(yù)操作，因?yàn)檫@種情況增加了對產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，所以要求采用如下措施來維持 RABS保護(hù)的理念： 規(guī)定在開門干預(yù)操作后對非產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行適當(dāng)?shù)母呒墑e消毒。所在房間的潔凈級別至少為動態(tài)條件下 7級。在開始批次生產(chǎn)之前，采用適宜的殺孢子劑對 RABS系統(tǒng)內(nèi)對所有非產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行“高級別消毒”。如環(huán)境監(jiān)控材料、耗材、容器和膠塞等物料，應(yīng)防止無菌表面與非 5級環(huán)境及人員接觸，經(jīng)傳送裝置送入。如不能在線滅菌，應(yīng)用高壓滅菌器對這些部件進(jìn)行滅菌，并通過適當(dāng)?shù)某绦颍ㄈ绮捎?RTP）送至 RABS中，且在生產(chǎn)前無菌組裝。 限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（ RABS）分類： 主動型 RABS 圖 1： 被動型 RABS 圖 2： 限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（ RABS）特性： RABS并沒有專用的設(shè)計(jì)模式，主要體現(xiàn)“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的特性： 限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)（ RABS） 干熱滅菌（＞ 250℃ ），時間依據(jù)具體設(shè)備制定 環(huán)境污染控制方法 來源某些微生物的細(xì)胞膜碎片（通常在水中） 溶液的無菌過濾（ ） 用高效過濾器過濾空氣，稀釋空氣中的懸浮粒子 輔料、活性成分 外界空氣 人員 細(xì)菌 （繁殖體和芽孢） 穿和脫工作服區(qū)域分開 外界空氣 設(shè)備 金屬微粒 塵埃粒子污染 無菌過濾器的連接、打開和組裝區(qū)域 采用熱壓滅菌的容器 /包裝物以及設(shè)備接觸表面經(jīng)過滅菌后在無菌操作區(qū)內(nèi)的冷卻區(qū)域 任何與產(chǎn)品容器相連接的區(qū)域 滅菌后的小瓶 /膠塞進(jìn)入無菌操作的區(qū)域 如何確定無菌生產(chǎn)核心區(qū)？ A、產(chǎn)品流向 B、容器 /包裝物流向 C、操作人員 D、工藝設(shè)備 無菌生產(chǎn)典型的核心區(qū) 無菌生產(chǎn)核心區(qū)概念（高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)） 核心區(qū)就是無菌產(chǎn)品、容器、包裝物及其產(chǎn)品接觸的表面直接暴露在環(huán)境條件下的區(qū)域，該區(qū)域的設(shè)計(jì)必須保證產(chǎn)品的無菌度要求。質(zhì)量形成于生產(chǎn)全過程 目前國外無菌藥品生產(chǎn) GMP比較表 參考標(biāo)準(zhǔn) 描述 分級 ISPE無菌指南 環(huán)境分級 5級 7級 8級 受控未分級（有局部監(jiān)控） 受控未分級（ CNC） 歐盟 GMP附錄1第 4卷無菌藥品的生產(chǎn)（ 2023年 3月生效）（與2023年出版的 PIC/SGMP附錄 1相似） 級別 A B C D 不作 規(guī)定 靜態(tài) 每立方米最大允許的微粒數(shù)量 m 3520 3520 352023 3520230 — 5μ m 20 （ ） 29 2900 29000 — 動態(tài) 每立方米最大允許的微粒數(shù)量 m 3520 352023 3520230 不作 規(guī)定 — 5μ m 20 2900 29000 不作 規(guī)定 — 最大活微生物的標(biāo)準(zhǔn)是cfu/m3 ＜ 1 ＜ 10 ＜ 100 ＜ 200 — 參考標(biāo)準(zhǔn) 描述 分級 ISPE無菌指南 環(huán)境分級 5級 7級 8級 受控未分級（有局部監(jiān)控） 受控未分級（ CNC） FDA， 2023年 10月出版的工業(yè)指南；無菌工藝指南 動態(tài) 每立方英尺最大允許的微粒數(shù)量 m ISO5（ Class 100） ISO7（ Class 10000） ISO8（ Class 100000） 不作 規(guī)定 見 ISPE生物制藥的指南 浮游菌的標(biāo)準(zhǔn)是 cfu/m3 1 10 100 不作 規(guī)定 — 二、無菌藥品工藝設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)及其控制方法 （一）無菌藥品的質(zhì)量 （第十條） 對潔凈區(qū)的懸浮粒子和微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。潔凈區(qū)的潔凈度要求為“靜態(tài)”和“動態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。潔凈區(qū)分級的改變 原來有 100級、 1萬級、 10萬級、 30萬級等，新版均改為與歐盟標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)?shù)?A/B/C/D級。溫度、濕度、壓差、風(fēng)速、懸浮粒子數(shù) 潔凈度級別 懸浮粒子最大允許數(shù) /立方米 靜態(tài) 動態(tài) ≥ ≥5μm ≥ ≥5μm A級 3520 20 3520 20 B級 3520 29 352023 2900 C級 352023 29000 3520230 29000 D級 3520230 29000 不作規(guī)定 不作規(guī)定 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn) 潔凈度級別 浮游菌 Cfu/m3 沉降菌 （ φ90mm） Cfu/4小時 表面微生物 接觸碟 （ φ55mm） Cfu/碟 5指手套 Cfu/手套 A級 ＜ 1 ＜ 1 ＜ 1 ＜ 1 B級 10 5 5 5 C級 100 50 25 — D級 200 100 50 — 注：上述標(biāo)準(zhǔn)均為 “ 動態(tài) ” 標(biāo)準(zhǔn)。微生物監(jiān)測 毒麻藥材分區(qū)處理（人和物分開） ?對中藥材及中藥制劑的質(zhì)量控制項(xiàng)目要求提高 ?對提取中的回收溶媒的控制提出了要求： 溶媒分系統(tǒng)回收 ?對人員、廠房與設(shè)施、物料、
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