【正文】 ? 西替利嗪是歐洲主要抗組胺藥，在我國亦占有壓倒性優(yōu)勢 38 氯雷他定 loratadine 開瑞坦片 先靈葆雅公司 非鎮(zhèn)靜性 長效三環(huán)類抗組胺藥 第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 NNOOC l39 氯雷他定 loratadine 開瑞坦片 先靈葆雅公司 ? 為強(qiáng)效選擇性 H1受體拮抗劑，但 沒有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 。31 四、三環(huán)類化合物 ? 作用特點(diǎn)： – 較強(qiáng)的 H1受體拮抗作用 – 并具有輕、中度的抗 5羥色胺及抗膽堿作用 ? 適用于過敏性疾病 –蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它 32 NSC H 3NC H 3H 3 C異丙嗪 Promethazine NC H 3SNC H 3O酮替芬 Ketotifen NC O O C 2 H 5NC l氯雷他定（ Loratadine） NHNCl地氯雷他定（ Desloratadine） 賽庚啶 Cyproheptadine 三環(huán)類化合物代表藥 33 三環(huán)類化合物代表藥 鹽酸賽庚啶 其鹽酸鹽含 作用強(qiáng)于馬來酸氯苯那敏 并有抗 5羥色胺及抗膽堿作用。 NRR 39。 27 馬來酸氯苯那敏的合成 NC H3C l2 , N a2C O3C C l4 NC H2C lN H2H C lNH2N1) N a N O2 , H C l2) C u C l2 , H C lNC lB r C H2C H ( O E t )2N a N H2 , P h C H3N( O E t )2NC lH C O O H , D M FNC lC O O HC O O HNC H3C H3NC H3C H3C O O HC O O HSandmeyer 反應(yīng) Leuckart 反應(yīng) Cl 氯化 縮合 縮合 成鹽 28 Sandmeyer 反應(yīng) 重氮鹽用氯化亞銅或溴化亞銅處理，得到氯代或溴代芳烴 29 Leuckart 反應(yīng) 醛或酮在高溫下與甲酸銨反應(yīng)得伯胺， 除甲酸銨外，反應(yīng)也可以用取代的甲酸銨或甲酰胺。A rA r 39。 – 與乙二胺類、氨基醚類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強(qiáng)而 中樞鎮(zhèn)靜作用較弱 ，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。A rA r 39。A rA r 39。氨基醚類代表藥物 21 三、丙胺類 H1受體拮抗劑 ? 基本結(jié)構(gòu)： ? 運(yùn)用電子等排原理，將上述乙二胺和氨基醚類藥物結(jié)構(gòu)中的 N、 O用 —CH—代替獲得丙胺結(jié)構(gòu)的化合物。 – 也用于暈動病的治療 – 有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用 – 常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng) ? ONC H 3C H 3苯海拉明 Diphenhydramine “白加黑”黑片里什么成分 讓我夜里睡的香？ 20 NOC l?氯馬斯汀 非鎮(zhèn)靜 性抗組胺藥 氯馬斯汀 Clemastine ONRR 39。A rA r 39。 15 ? 作用特點(diǎn)： –抗組胺作用 弱 于其他結(jié)構(gòu)類型 –具有中等程度的 中樞鎮(zhèn)靜 作用 –可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。 ? 在中國，過敏性鼻炎的患者接近 ，過敏性哮喘的患者接近 2023萬， ? 世界衛(wèi)生組織 （ WHO） 把該類疾病列為 “ 21世紀(jì)重點(diǎn)研究和預(yù)防的疾病”。3/1/2023 3/1/2023 第十一章 組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯? Histamine Receptors Antagonists Antiallergic and Antiulcer Drugs 1 組胺 Histamine ? 組胺的生理作用 ? 組胺的結(jié)構(gòu) ? 組胺 的生物合成 ? 組胺的存在和釋放 ? 組胺受體 2 Histamine的生理作用 ? 重要的化學(xué)遞質(zhì) –在細(xì)胞之間傳遞信息 –參與一系列復(fù)雜的生理過程 3 組胺的結(jié)構(gòu) Histamine ? 4（ 5） （ 2氨乙基）咪唑 4 Histamine的生物合成 NH NN H 2NH NN H 2C O O H組胺酸脫羧酶 Histamine Histidine 組氨酸 5 組胺的存在和釋放 ? 存在于 肥大細(xì)胞中 ? 組胺釋放進(jìn)入細(xì)胞間液 – 當(dāng)機(jī)體受到如毒素、水解酶、食物及化學(xué)物品的刺激引發(fā)抗原 抗體反應(yīng)時(shí) – 肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜改變 ,釋放介質(zhì)，引起過敏反應(yīng) 6 組胺受體 受 體 組 織 作 用 H1 腸、子宮、支氣管、尿道、膀胱平滑肌 收 縮 毛細(xì)血管 松 弛 大腦 失眠（喚醒） H2 胃 酸分泌 導(dǎo)氣管和血管平滑肌 松 弛 心臟 正性變時(shí)和變力 免疫活性細(xì)胞 抑制細(xì)胞功能 H3 腦 抑制組胺的合成與釋放 肺 抑制組胺的合成與釋放 以及神經(jīng)元的收縮 7 抗組胺藥物分類 ? 組胺酸脫羧酶抑制劑 ? 阻斷組胺釋放的抗組胺藥 色甘酸鈉 ? 受體拮抗劑 組胺 H1受體拮抗劑 抗過敏藥 組胺 H2受體拮抗劑 抗?jié)兯? 8 第一節(jié) 抗過敏藥 （ Antiallergic Drugs） 9 本節(jié)要點(diǎn) ? H1受體拮抗劑的類型及特點(diǎn) ? 重點(diǎn)藥物 – 馬來酸氯苯那敏 – 氯雷他定 – 西替利嗪 ? 非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 10 抗過敏藥（ Antiallergic drugs） ? 近 20年全球變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)病率成倍增長，世界變態(tài)反應(yīng)組織 （ WAO）指出， 全球變態(tài)反應(yīng)患病率高達(dá) 22% ? 美國過敏性疾病的發(fā)病率約為 20％ 40％， 已成為美國第六大慢性疾病。 ? 歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為10％ 20％ ? 英國 1/3的人在一生的某個(gè)時(shí)期會發(fā)生過敏反應(yīng)， 1/5的人患有花粉癥； 1/5的學(xué)齡兒童受到哮喘的困擾； 1/6的兒童得過與過敏反應(yīng)有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹。 11 OON哌羅克生 Piperoxan 早期經(jīng)典的抗組胺藥物 ??? 1933年在研究抗瘧作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)哌羅克生 對支氣管痙攣有保護(hù)作用 ??? 開始 H1受體拮抗劑研究 XAr1Ar2H2C(CH2)n NR2R112 XAr1Ar2H2C(CH2)n NR2R1電子等排原理 組胺 H1受體拮抗劑分類 13 組胺 H1受體拮抗劑分類 ? 乙二胺類 曲吡那敏； ? 哌嗪類 西替利嗪； ? 氨基醚類 苯海拉明； ? 丙胺類 氯苯那敏； ? 三環(huán)類 氯雷他定； ? 哌啶類 咪唑斯汀 14 一、乙二胺類 H1受體拮抗劑 ? 基本結(jié)構(gòu)： – Ar ,Ar’可為苯基、 取代苯基或雜環(huán) – R及 R’常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。 一、乙二胺類 H1受體拮抗劑 16 乙二