【正文】 D) 特異性低 競爭性置換 內(nèi)源性化合物的影響 藥物的分布 75 血漿蛋白結(jié)合 (Plasma protein binding)特征 ? 可逆性 (Reversible equilibrium)， 結(jié)合量與 D、 PT和 KD有關(guān) ? 可飽和性 (Saturable) ? DP不能通過細(xì)胞膜 ? 非特異性和競爭性 (Nonspecific and petitive) 76 藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn) (1) 該 結(jié)合為可逆性的 (2) 結(jié)合型藥物 暫時失去藥理活性 (3) 游離型藥物減少 ， 藥物吸收加快 (4) 結(jié)合型藥物不易透過毛細(xì)血管壁 ， 排泄速度 (5) 下降 、 藥物作用時間延長 (5) 結(jié)合位點(diǎn)有限 ， 具飽和性 、 競爭性 器官血流量 的大小與藥物分布的多少和快慢有關(guān) 再分布 (redistribution) 如硫噴妥鈉 藥物的分布 77 體液 pH和藥物的溶解度 細(xì)胞內(nèi) pH= 細(xì)胞外 pH= 故弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度略高；弱酸性 藥物在細(xì)胞外濃度略高 改變血液 pH可改變藥物在細(xì)胞內(nèi)外的分布 。 影響藥物分布的因素 藥物分子大小 、 脂溶性高低 、 極性大小 、 藥物 pKa。 舌下 、 直腸給藥的吸收不經(jīng)過門靜脈 ，首關(guān)消除弱 。 藥物分子的轉(zhuǎn)運(yùn) 61 載體類別 ?通透酶 (permease) ——特異性的載體蛋白 ? 比簡單擴(kuò)散速度快 ? 每種 通透酶只能轉(zhuǎn)運(yùn)一種 (類 )分子或離子 ? 當(dāng)藥物濃度超過載體數(shù)量時 ， 即達(dá)飽和 ? 相似藥物經(jīng)由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)時 ， 出現(xiàn)競爭抑制現(xiàn)象 藥物分子的轉(zhuǎn)運(yùn) 62 ?離子通道蛋白 (ion channel protein) ——允許某些離子順濃度差快速通過的特殊蛋白 ? 受膜兩側(cè)電位差影響開關(guān)的稱電壓依賴性通道 (vo ltage dep enden t channel, VDC) ? 受化學(xué)物質(zhì)影響開關(guān)的稱化學(xué)依賴性通道 (chenical dependent channel, CDC) 藥物分子的轉(zhuǎn)運(yùn) 63 主動轉(zhuǎn)運(yùn) (active transport) 可逆向轉(zhuǎn)運(yùn) (countereurrent transport) 利用特異性載體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn) 具有選擇性 、 飽和性 、 競爭性 可以逆電化學(xué)差 、 濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) 、 耗能 (二 ) 主動轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物分子的轉(zhuǎn)運(yùn) 64 膜動轉(zhuǎn)運(yùn) (cytosis) ? 胞飲作用 (pinocytosis) 通過生物膜的內(nèi)陷 ， 將藥物吞噬入細(xì)胞內(nèi) ? 胞吐作用 (exocytosis) 通過膜的包裹作用 ， 將大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外 (三 ) 膜動轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物分子的轉(zhuǎn)運(yùn) 65 二 、 藥物的吸收及影響因素 （ 一 ） 藥物的吸收 藥物自給藥部位到達(dá)血液循環(huán)的過程 。 藥物分子的轉(zhuǎn)運(yùn) 實 例 分 析 1 57 某人過量服用苯巴比妥 （ 弱酸性藥 ， pKa=） 中毒 ， 有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周 ， 并從尿液排出 ？ 實 例 分 析 2 58 患者靜脈注射嗎啡過量 （ 弱堿性藥 ， pKa=） 中毒 ， 若反復(fù)洗胃 ， 能否達(dá)到解救目的 ？ 為什么 ? 實 例 分 析 3 59 特殊情況 季銨鹽 總是帶電荷 ， 強(qiáng)堿性 ， 不能通過生物膜 堿性藥物 pKa11或酸性藥物 pKa3時 在胃腸道大部為離子型 堿性藥物 pKa4或酸性藥物 pKa 在胃腸道大部為分子型 藥物分子的轉(zhuǎn)運(yùn) 60 2. 濾過 (filtration) 水溶性擴(kuò)散 (equeous diffusion) 借助流體靜壓或滲透壓差 ， 通過膜孔被水帶到膜的另一側(cè) 。 38 治療指數(shù) (therapeutic index, TI) TI=LD50/ED50 安全指數(shù) =LD5/ED95 安全范圍 （ margin of safety) 最小有效量與最小中毒量之間的距離 。 35 量反應(yīng)的量 效曲線 A B 0 3 10 30 100 lgC E (%) 閾劑量 最小中毒量 Emax 量反應(yīng)的量 效曲線 36 100 80 60 40 20 質(zhì)反應(yīng)的量 效曲線 反應(yīng)數(shù)(%) 劑量 50 70 100 200 個體差異 反應(yīng)頻數(shù)及累積 37 半數(shù)有效量 (median effective dose, ED50) 有半數(shù)個體產(chǎn)生藥物反應(yīng)的劑量，或 達(dá)到最大效應(yīng)一半時的藥物劑量。 34 量反應(yīng) (graded response) 藥物效應(yīng)的強(qiáng)度可以用數(shù)字或量的分級表示，該類型的藥物反應(yīng)成為量反應(yīng)。 32 劑量 DOSE 閾劑量 threshold dose 最小有效量 minimal effective dose 最小中毒量 minimal toxic dose 致死量 lethal dose 極量 maximal dose 有效量 effective dose 常用量 ， 治療量 therapeutic dose 33 最小有效量 (minimal effective dose) 能夠引起藥物效應(yīng)的最小劑量。 31 （ 一 ） 藥物的劑量 —效應(yīng)關(guān)系 量 —效應(yīng)關(guān)系 (doseeffect relationship) 藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系。 27 a為激動劑量效曲線 b為加入非競爭性拮抗劑后激動劑的量效曲線 c為加入更大劑量拮抗劑后激動劑的量效曲線 a b c E lgC 非競爭性拮抗對激動劑量效曲線的影響 28 二 、 藥物作用機(jī)制 藥物作用機(jī)制（ mechanism of drug action） （一）非特異性作用機(jī)制 （與藥物理化性質(zhì)有關(guān)） pH 29 （二）特異性作用機(jī)制 （與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)） 30 三 、 藥物的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系 構(gòu)效關(guān)系 （ structureactivity relationship ） 結(jié)構(gòu)類似的化合物能與同一酶或受體結(jié)合 ， 產(chǎn)生激動作用；取代基團(tuán)越大 ， 內(nèi)在活性越弱 ， 乃至成為部分激動劑或拮抗劑 。 部分激動劑（ partial agonist） 具有親和力，但內(nèi)在活性?。?0?1） 24 (二 )競爭性拮抗劑與非競爭性拮抗劑 競爭拮抗劑 （ petitive antagonist） 與激動劑互相競爭與同一受體結(jié)合 ， 降低了激動劑的親和力 ， 但不降低激動劑的內(nèi)在活性 ，激動劑量效曲線平行右移 。 拮抗劑（ antagonist） 親和力強(qiáng)， 但無 內(nèi)在活性。 內(nèi)在活性（ intrinsic activity）： 配體與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力。 親和力（ affinity）： 配體與受體結(jié)合的能力。 內(nèi)源性配體 — 神經(jīng)遞質(zhì)等 外源性配體 — 藥物 、 毒物 配體 20 特異性（ Specficity） 高親和力（ high Affinity）