【正文】 根據(jù)不同毒性的藥物 根據(jù)動物體重增長調(diào)整 給藥容積按要求 長期毒性資料 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 ?給藥劑量 一般 3組 原則： 高劑量 出現(xiàn)毒性 和個別死亡 （ 20%） 低劑量 等于或略高于有效劑量 ， 無毒性 中劑量 介于以上兩者之間 ， 輕微毒性 長期毒性資料 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 ?對照組 與給藥組動物數(shù)基本相等 按試驗目的 陰性對照組 、 溶媒對照組等 ?觀察時間與指標 觀察周期 、 依據(jù) 指標全面 、 針對特點 體重和進食量每周測 12次 周期 3月的 ， 1/3動物檢查中期主要指標 如發(fā)現(xiàn)異常可適當增加檢查次數(shù) 長期毒性資料 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 ?觀察指標 常規(guī)指標（一般癥狀、體重、攝食量） 血液學和血液生化指標 血壓、呼吸、心電圖檢查（非嚙齒類） 尿液生化指標（非嚙齒類） 臟器重量和臟器 /體重系數(shù) 重要組織與器官的大體、組織病理學檢查及照片 死亡情況 恢復期觀察結(jié)果 實測數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計方法及統(tǒng)計結(jié)果 長期毒性資料 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 毒代動力學（ TK）試驗考慮要點 藥代研究在毒理學研究的延伸結(jié)合于長毒試驗 評價藥物全身暴露（ Exposure）狀態(tài) 測定 AUC、 Cmax 和 Ct 通過了解藥物暴露與毒性劑量和時間的關(guān)系 評價毒理學的發(fā)現(xiàn)和這些發(fā)現(xiàn)與臨床安全相關(guān)性 結(jié)合毒性發(fā)現(xiàn)，為進一步的毒性設計提供信息 有助于解釋動物種類、劑量和性別間的毒性差異 長期毒性資料 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 毒理資料的評價原則 ? 評價要求 資格 毒理學研究基礎和經(jīng)驗 依據(jù) 確定無反應與中毒劑量、靶器官 分析 難以判斷的結(jié)果 結(jié)合同類藥或文獻 推測可能原因 權(quán)衡 利弊分析 ? 分析目的 與受試藥的關(guān)系？ ? 統(tǒng)計學與生物學意義評價 長期毒性資料評價 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 ? 簡述使用動物 、 給藥方案等情況 ? 評價毒性癥狀表現(xiàn) 、 毒性反應的出現(xiàn)和恢復時 間 、 死亡情況 、 劑量 反應關(guān)系 、 無反應劑量和 致死劑量 ， 毒代動力學的研究和靶器官或可能提 示的靶器官 。 列表計算 LD50值 ， 提供統(tǒng)計方法 。 提供不引起動物死亡的最大劑量 申報資料的基本要求 毒理研究 急毒 最大耐受量試驗資料 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 多用于中藥和毒性較小的其它藥物研究 具體要求可參照最大耐受量試驗 評價藥物以最高濃度和最大容積給藥的劑量 低毒藥物 ， 口服給藥： 5g（ 或 ml） /kg 動物數(shù)一般 ≥ 5只 ， 大鼠禁食一夜 ， 小鼠禁食 4－ 6小時 ， 觀察 14天 ， 如無死亡 ， 不必進行更高劑量 如動物在 5g/kg出現(xiàn)死亡 ， 可選擇較低劑量 申報資料的基本要求 毒理研究 急毒 最大給藥量試驗資料 限量試驗資料 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 動物： 小鼠 、 大鼠等 一般 5組；每組 10只 雌 、 雄各半 。 生物樣品的穩(wěn)定性：樣品的予處理、貯存、凍融影響等 內(nèi)源性的藥物：注意內(nèi)源性物質(zhì)的干擾 藥代研究資料 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 ?血漿蛋白結(jié)合率 藥物血漿蛋白結(jié)合程度 和量 效關(guān)系 至少設臵 3個濃度，每一濃度至少 3次試驗 ?藥物代謝的相互影響 探討藥物對藥物代謝酶的影響，如對細胞 色素 P450同工酶的誘導或抑制 多種藥物同時使用的藥物間相互作用 藥代研究資料 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 評價應側(cè)重描述藥代動力學的體內(nèi)特點 ? 吸收、分布、代謝和消除的特點 ? 尿、糞、膽汁的排泄情況； ? 蛋白結(jié)合的情況； ? 有無蓄積及蓄積部位與程度； ? 結(jié)合毒性或其它試驗，對有參考意義的參 數(shù)和靶器官等指標應詳述并作出科學評價 ? 對臨床研究方案設計提出建議 藥代研究資料 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 ?動物選擇的依據(jù) ?試驗劑量設計的思路 ?生物樣品保存、分析方法交待不清 ?分析方法的靈敏度和專一性未進行闡述 ?取樣點的設計理由 ?研究內(nèi)容缺項 藥代資料問題 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 申報資料的基本要求 毒理研究 毒理研究資料 ? 急性毒性 ? 長期毒性 ? 局部耐受性 ? 特殊毒性 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 申報資料的基本要求 毒理研究 共性問題 毒理資料的共性問題 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 ? 摘要 ? GLP的證明文件 ? 試驗方案設計思路 ? 申請或可以免做的理由 ? 藥物 工藝基本穩(wěn)定、批號、來源、配制與存放 化藥 ：原料、制劑 中藥 ：原料、制劑、提取物 共性問題 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 ? 給藥情況 劑量、次數(shù)、間隔、途徑、方法 ? 動物情況 嚙齒、非嚙齒、動物選擇結(jié)合藥效試驗 選擇一種或單性別動物的理由 對照組、禁食情況 ? 觀察情況 指標、觀察期、毒性反應發(fā)展與轉(zhuǎn)歸、死亡動物數(shù)與原因、尸檢和組織病理學檢查 申報資料的基本要求 毒理研究 共性問題 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 共性問題 非臨床概述 急性毒性 （中 22 /化 19 ） 試驗資料及文獻資料 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 ?最大耐受量試驗資料 ?最大給藥量試驗資料 ?限量試驗資料 ?LD50試驗資料 申報資料的基本要求 毒理研究 急毒 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 多用于毒性較小的藥物研究 動物： 小鼠 、 大鼠 、 犬等 動物數(shù)： 小動物 1020只；大動物 46只 雌 、 雄各半 。 側(cè)重安全性的評價 。有效劑量，作用曲線和強 度，與同類藥的比較、結(jié)論 主要藥效資料 體外藥效 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 化藥： 體內(nèi)結(jié)合體外 中藥： 功能主治多 注意主次 藥物： 配置、溶劑、濃度 給藥次數(shù)： 結(jié)合療效，中藥 提前、多次 試驗條件： 劑量分組、 途徑、次數(shù)、特殊條件等 動物模型： 選擇依據(jù) 自發(fā) /遺傳模型、模型制作 陽性對照： 來源、依據(jù) 結(jié)果： 觀察量效關(guān)系或 ED50值 小結(jié)： 統(tǒng)計方法，結(jié)果分析、比較、得出初步結(jié)論 （無效 /有效劑量、量效關(guān)系、作用強度） 主要藥效資料 體內(nèi)藥效 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 化藥 : 體外 /體內(nèi) 中藥 : 純品 體外 /體內(nèi)；復方 體內(nèi) 參考藥效試驗要求 體外： 細胞、分子、受體、基因等水平 體內(nèi) /在體： 電生理、生化、器官、功能指標等 結(jié)論： 結(jié)合試驗結(jié)果或文獻資料、結(jié)構(gòu)或有效成分，分析活性作用部位和作用機制（肯定的或可能的） 確切的作用機制對指導臨床用藥有重要意義 藥物 作用機制的資料 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 ? 評述體外 /內(nèi)試驗主要結(jié)果 ? 預測可能提示的臨床意義 藥物作用的起效和持續(xù)時間 活性強度，量效關(guān)系 有效劑量（ IC50或 ED50） 等 ? 結(jié)果是否支持擬定的適應證 /功能主治？ ? 作用機理研究能否確認？ ? 不能確認或有矛盾的試驗結(jié)果如何處理？ 主要藥效資料最終評價 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 ? 對使用特殊溶媒未設對照不進行解釋 ? 藥效未反映量效關(guān)系或 時效關(guān)系 的原因 不分析 ? 陽性藥未顯示應有的療效的原因不清 ? 數(shù)據(jù)未進行統(tǒng)計學處理或選擇方法不妥 ? 藥物的特點未分析、總結(jié) ? 結(jié)果缺乏專業(yè)分析、討論、評價 主要藥效 資料問題 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 解釋 補做 非臨床概述 一般藥理學 （中 21/化 18） 試驗資料及文獻資料 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 屬于安全性評價的一部分 進入臨床不可缺少的內(nèi)容 側(cè)重觀察重要的三大系統(tǒng) 技術(shù)要求基本同藥效研究 一般藥理資料 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 基本格式 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 精 神 神 經(jīng) 呼 吸 心 血 管 一般藥理資料 一般行為表現(xiàn)、自發(fā)活動 CNS興奮 或抑制 呼吸頻率節(jié)律、幅度 興奮或抑制 血壓 心率 心律 心電圖 其 他 系 統(tǒng) 根據(jù) 藥物 特點 各系統(tǒng)資料分別書寫 目的： 側(cè)重精神神經(jīng)、呼吸、心血管系統(tǒng)； QTc間期延長 心臟損傷、潛在致死性 根據(jù)特點增加有關(guān)系統(tǒng)觀察 劑量設臵： 參考主要藥效（體外 /內(nèi)） 給藥途徑： 擬臨床途徑或替代 給藥次數(shù)： 一般一次，中藥可提前 +多次 動物： 盡量用清醒動物 一般藥理資料 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 ? 簡述動物或動物模型選擇依據(jù) 、 試驗方法 、 給藥 途徑 、 劑量和次數(shù) 、 觀察時間等 ? 評價藥物對精神神經(jīng) 、 心血管 、 呼吸等系統(tǒng)主要 指標的影響 。 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 非臨床概述 藥理毒理研究資料綜述 藥理研究資料 主要藥效、一般藥理、藥代 毒理研究資料 急毒、長毒、局部耐受、三致 主要介紹 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 參照 SFDA要求 1．