【正文】 UMIRA給藥后生成組織重建負(fù)責(zé)軟骨破壞的血清基質(zhì)金屬蛋白酶水平(MMP1和MMP3)也減低。 藥效學(xué)在類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者中，用HUMIRA治療后，觀察到炎癥的急性期反應(yīng)物水平比基線減低(C反應(yīng)蛋白[CRP]和紅細(xì)胞沉降率[ESR])和血清細(xì)胞因子(IL6)。不知道這些藥效學(xué)活性和HUMIRA發(fā)揮其臨床效應(yīng)機(jī)制間的相互關(guān)系。在銀屑病(Ps)斑塊中也發(fā)現(xiàn)TNF水平增高。TNF是一種天然存在的細(xì)胞因子，涉及正常炎癥和免疫反應(yīng)。體外在存在補(bǔ)體時(shí)阿達(dá)木單抗也溶解表面表達(dá)TNF細(xì)胞。必要時(shí)加入氫氧化鈉調(diào)整pH。 mL(20 mg)藥品。 mL HUMIRA含40 mg阿達(dá)木單抗， mg氯化鈉， mg磷酸二氫鈉二水合物， mg二水磷酸氫二鈉， mg檸檬酸鈉， mg一水合檸檬酸， mg甘露醇， mg聚山梨醇80，和注射用水，USP。HUMIRA溶液為澄明和無色。藥品以或單次使用，預(yù)裝筆(HUMIRA筆)或作單次使用，1 mL預(yù)裝玻璃注射器供應(yīng)。抗體由1330個(gè)氨基酸組成和有分子量接近148千道爾頓。11一般描述HUMIRA(阿達(dá)木單抗[adalimumab])是一種對人腫瘤壞死因子(TNF)特異的重組人IgG1單克隆抗體。10 藥物過量在臨床試驗(yàn)中曾給予患者劑量達(dá)10 mg/kg無劑量限制毒性的證據(jù)。超過65歲HUMIRA治療受試者中嚴(yán)重感染和惡性病頻數(shù)較高于65歲以下受試者。 老年人使用在臨床研究RAI至IV中，總共519例接受HUMIRA的65歲和以上類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者，包括107例患者75歲和以上。在JIA試驗(yàn)中，HUMIRA在兒童患者的安全性一般與成年中觀察到相似，有某些例外[見不良反應(yīng)()]。幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎在JIA試驗(yàn)中，HUMIRA顯示減輕4至17歲患者中活動(dòng)性多關(guān)節(jié)JIA的征象和癥狀[見臨床研究()]。因?yàn)樵S多藥物和免疫球蛋白被排泄至人乳汁中，和因?yàn)椴溉閶雰簛碜訦UMIRA的潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對母親的重要性。鼓勵(lì)醫(yī)生患者通過電話18773118972注冊。只有如明確需求在妊娠期間才應(yīng)使用HUMIRA。但是在妊娠婦女中沒有適當(dāng)和對照良好的研究。 活疫苗不應(yīng)同時(shí)給予活疫苗與HUMIRA [見警告和注意事項(xiàng)()]。在RA患者中還曾觀察到用利妥昔單抗[rituximab]治療隨后接受用TNF阻斷劑治療較高發(fā)生率的嚴(yán)重感染。盡管MTX減低阿達(dá)木單抗表觀清除率，數(shù)據(jù)不提示需要調(diào)整或HUMIRA或MTX的劑量[見臨床藥理學(xué)()]。呼吸疾?。洪g質(zhì)性肺病，包括肺纖維化皮膚反應(yīng)：Stevens Johnson綜合征，皮膚血管炎，多形性紅斑，新或惡化銀屑病(所有子類型包括膿皰和掌跖)血管疾病：全身血管炎。因?yàn)檫@些反應(yīng)是從人群大小不確定自愿報(bào)道的，并非總可能可靠估計(jì)其頻數(shù)或確定與HUMIRA暴露因果相互關(guān)系。在斑塊性銀屑病患者臨床試驗(yàn)的安慰劑對照部分中，HUMIRA治療患者比對照有較高關(guān)節(jié)痛發(fā)生率(3%相比1%)。斑塊性銀屑病臨床研究在安慰劑對照和開放延伸研究在1696例斑塊性銀屑病患者中曾研究HUMIRA。克羅恩氏病臨床研究在四項(xiàng)安慰劑對照和兩項(xiàng)開放延伸研究中曾在1478例克羅恩氏病患者中研究HUMIRA。銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎臨床研究在395例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者(PsA)在兩項(xiàng)安慰劑對照試驗(yàn)和在一項(xiàng)開放研究和在兩項(xiàng)安慰劑對照研究中393例強(qiáng)直性脊柱炎(AS)患者中曾研究HUMIRA。在所有患者中CPK水平減低或返回正常。用HUMIRA治療兒童接近15%發(fā)生輕至中度肌酸磷酸激酶(CPK)升高。在JIA試驗(yàn)中，10%的用HUMIRA治療患者有基線抗dsDNA抗體陰性治療后48小時(shí)發(fā)展為陽性滴度。在JIA兒童單獨(dú)暴露于HUMIRA觀察到肝轉(zhuǎn)氨酶(ALT比AST更常見)孤立輕至中度升高； HUMIRA和MTX聯(lián)合治療比單獨(dú)用HUMIRA治療患者肝酶試驗(yàn)升高更頻。兒童接受HUMIRA較低常見道的不良事件是環(huán)狀肉芽腫[granuloma annulare]不導(dǎo)致終止HUMIRA治療。在HUMIRA治療患者中報(bào)道的感染類型一般是與在JIA患者沒有用TNF阻斷劑治療常見相似。開始用HUMIRA治療接近2年內(nèi)觀察到4%患者嚴(yán)重感染和包括單純皰疹，肺炎，泌尿道感染，咽炎，和帶狀皰疹病例。在171例兒童患者，4 至17歲，有多關(guān)節(jié)JIA研究HUMIRA。其它不良反應(yīng)在HUMIRA治療患者中在RA研究中其它不常發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)在警告和注意事項(xiàng)或不良反應(yīng)節(jié)內(nèi)未出現(xiàn)發(fā)生率小于5%是：機(jī)體整體：肢體疼痛，骨盆疼痛，手術(shù)，胸痛心血管系統(tǒng)：心律失常，心房纖維顫動(dòng)，胸痛，冠狀動(dòng)脈病，心搏停止，高血壓腦病，心肌梗死，心包積液，心包炎，暈厥，心動(dòng)過速消化系統(tǒng)：膽囊炎，膽石癥，食道炎，胃腸炎，胃腸道出血，肝壞死，嘔吐內(nèi)分泌系統(tǒng)：甲狀旁腺病血液和淋巴系統(tǒng)：粒細(xì)胞缺乏癥，紅細(xì)胞增多癥代謝和營養(yǎng)疾病：脫水，愈合異常，酮毒血癥，副蛋白血癥，外周水腫肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)炎，骨疾病，骨折(非自發(fā)性)，骨壞死，關(guān)節(jié)疾患，肌肉痙攣，重癥肌無力，化膿性關(guān)節(jié)炎，滑膜炎，肌腱疾患腫瘤：腺瘤神經(jīng)系統(tǒng)： 混亂，感覺異常，硬膜下血腫，震顫呼吸系統(tǒng)：哮喘，支氣管痙攣，呼吸困難，肺功能減低，胸膜積液特殊感官：白內(nèi)障血栓形成：腿血栓形成泌尿系統(tǒng)：膀胱炎，腎結(jié)石，月經(jīng)疾患幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎臨床研究在幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)試驗(yàn)在HUMIRA治療兒童患者的不良反應(yīng)一般說來，頻數(shù)和類型與成年患者所見相似[見警告和注意事項(xiàng)(5)，不良反應(yīng)(6)]。表1總結(jié)在每隔周用HUMIRA 40 mg治療患者至少5%和與安慰劑比較發(fā)生率高于安慰劑報(bào)道的反應(yīng)發(fā)生率。人群有均數(shù)年齡54歲，77%是女性，91%是 高加索人和有中度至嚴(yán)重 活動(dòng)性類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎。其它不良反應(yīng)下面描述數(shù)據(jù)反映暴露于HUMIRA 2468例患者中，包括2073例暴露共6個(gè)月，1497例暴露大于一年和1380例在適當(dāng)和良好對照研究(研究RAI，RAII，RAIII，和RAIV)。在一項(xiàng)分析中抗體的觀測陽性發(fā)生率(包括中和抗體)是高度依賴于幾種因素包括分析靈敏度和特異性，分析方法學(xué)，樣品處理，采樣時(shí)間，同時(shí)用藥，和所患疾病。在斑塊性銀屑病患者用HUMIRA 單藥治療和隨后撤出治療，治療后對阿達(dá)木單抗抗體率與撤出前觀測率相似。但是，由于分析情況限制，只有當(dāng)血清阿達(dá)木單抗水平是 2 μg/ml才可檢出對阿達(dá)木單抗抗體。在克羅恩氏病患者中，抗體發(fā)生率為3%。在有強(qiáng)直性脊柱炎患者中，在HUMIRA治療患者中對阿達(dá)木單抗抗體的發(fā)生率與類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者有可比性。在有幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者中，16% HUMIRA治療患者中被鑒定對阿達(dá)木單抗抗體。在接受推薦劑量40 mg每隔周單藥治療患者，抗體陽性患者比抗體陰性患者ACR 20 反應(yīng)較低。未觀察到抗體發(fā)生與不良反應(yīng)的表觀相關(guān)。接近5%(58/1062例)類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎成年患者接受HUMIRA 發(fā)生低滴度對阿達(dá)木單抗抗體至少1次治療期間，抗體在體外被中和。在斑塊性銀屑病患者HUMIRA對照3期試驗(yàn)中(初始劑量80 mg然后每隔周40 mg)有對照期范圍從12至24周，ALT升高≥ 3 %%的對照治療患者。因?yàn)樵谶@些試驗(yàn)中這些患者許多也用引起肝酶升高藥物(如，NSAIDS，MTX)，不清楚HUMIRA和肝酶升高間相互關(guān)系。肝酶升高在接受TNF阻斷劑患者中曾報(bào)道幾種肝反應(yīng)包括急性肝衰竭。沒有患者發(fā)生狼瘡腎炎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。3046例用HUMIRA治療有兩例患者發(fā)生提示性新發(fā)病的狼瘡樣綜合征臨床征象。某些嚴(yán)重機(jī)遇性感染和TB病例曾致死[見警告和注意事項(xiàng)()]。大多數(shù)TB病例發(fā)生在開始治療后頭8個(gè)月內(nèi)和可能反映復(fù)發(fā)的潛伏疾病。結(jié)核和機(jī)遇性感染在45項(xiàng)全球?qū)φ蘸头菍φ张R床試驗(yàn)在RA，PsA，AS，CD和Ps包括22,026例HUMIRA治療患者。感染在32項(xiàng)全球HUMIRA臨床試驗(yàn)的對照部分中有RA，PsA，AS，CD和Ps成年患者。最常見不良反應(yīng)導(dǎo)致終止HUMIRA是臨床復(fù)燃反應(yīng)(%)，皮疹(%)和肺炎(%)。大多數(shù)注射部位反應(yīng)被描述為輕度和一般不需要停藥。6 不良反應(yīng) 臨床研究經(jīng)驗(yàn)最嚴(yán)重不良反應(yīng)是：（1）嚴(yán)重感染[見警告和注意事項(xiàng)()]（2）惡性病[見警告和注意事項(xiàng)()]用HUMIRA最常見不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng)。 與阿巴西普使用在對照試驗(yàn)中，TNF阻斷劑和阿巴西普的同時(shí)給藥伴有比單獨(dú)使用TNF阻斷劑更大比例嚴(yán)重感染；在治療RA中聯(lián)合治療與單獨(dú)TNF阻斷劑的使用比較未顯示改善臨床效益。建議幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者，如有可能，開始HUMIRA治療前按照現(xiàn)行免疫接種指導(dǎo)準(zhǔn)則接種所有免疫疫苗。用HUMIRA患者可能同時(shí)接受免疫接種，除了對活疫苗。HUMIRA和安慰劑治療組間患者發(fā)生抗流感抗體保護(hù)水平比例相似；但是，在接受HUMIRA患者中對流感抗原集聚滴度是中度較低。如用HUMIRA治療后患者發(fā)生癥狀提示狼瘡樣綜合征，治療應(yīng)被終止[見不良反應(yīng)()]。有心衰患者中用HUMIRA時(shí)醫(yī)生應(yīng)謹(jǐn)慎對待和仔細(xì)監(jiān)視患者。用HUMIRA還曾觀察到CHF惡化病例。所以，不建議HUMIRA和阿那白滯素聯(lián)用[見藥物相互作用()]?；颊叽_定明顯血液學(xué)異常應(yīng)考慮終止HUMIRA治療。這些報(bào)道與HUMIRA因果相互關(guān)系仍不清楚。 血液學(xué)反應(yīng)用TNF阻斷藥物曾報(bào)道罕見的全血細(xì)胞減少包括再生障礙性貧血。綜合征臨床癥狀新發(fā)生或加重和/或的放射影像學(xué)證據(jù)。所以，在這種情況下當(dāng)考慮恢復(fù)HUMIRA治療時(shí)處方者應(yīng)謹(jǐn)慎對待和嚴(yán)密監(jiān)視患者。發(fā)生HBV再激活患者中，應(yīng)停止HUMIRA和應(yīng)開始有效抗病毒治療與用適當(dāng)支持治療。HBV攜帶者用抗病毒治療與TNF阻斷劑治療在一起防止HBV再激活，不能得到治療患者的安全性和療效的適當(dāng)資料。處在HBV感染風(fēng)險(xiǎn)患者開始TNF阻斷劑治療前應(yīng)評價(jià)HBV感染的證據(jù)。在某些情況中，發(fā)生HBV再激活與TNF阻斷劑治療一起曾致死。在臨床試驗(yàn)中，在成年中，接近1% HUMIRA患者曾觀察到過敏反應(yīng)總體(如，過敏性皮疹，過敏樣反應(yīng)，固定藥物反應(yīng)，非特異性藥物反應(yīng)，蕁麻疹)。 超敏性反應(yīng)在上市后經(jīng)驗(yàn)中，HUMIRA給藥后曾罕見報(bào)道過敏反應(yīng)和血管神經(jīng)性水腫。激活所有這些患者在或診斷前曾同時(shí)接受治療免疫抑制劑硫唑嘌呤或6巰基嘌呤與TNF阻斷劑。這些病例有非常侵襲性病程和曾死亡。被報(bào)道的上市后這些病例和是來自不同來源包括注冊和自發(fā)性上市后報(bào)告。療后中位30個(gè)月發(fā)生惡性病(范圍1至84個(gè)月)。 接近半數(shù)病例是淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。即使缺乏TNF阻斷劑治療，RA患者可能比一般人群發(fā)生白血病風(fēng)險(xiǎn)較高(接近2倍)。有RA和其它慢性炎癥疾病患者，尤其是有高活動(dòng)性疾病患者和/或慢性暴露于免疫抑制劑治療，可能是比一般人群發(fā)生淋巴瘤處于更高風(fēng)險(xiǎn)(達(dá)幾倍)，即使缺乏TNF阻斷劑。這是接近3倍較高于按照SEER數(shù)據(jù)庫(校正年齡，性別，和種族)[1]期望的美國一般人群值。32項(xiàng)全球HUMIRA臨床試驗(yàn)的對照部分中在RA，PsA，AS，CD，和Ps成年患者，HUMIRA治療患者6694例發(fā)生3例淋巴瘤相比較3749例對照治療患者發(fā)生1例。所有患者，和尤其是有延長免疫抑制治療前醫(yī)療史患者或PUVA治療史銀屑病用HUMIRA治療患者前和期間應(yīng)檢查NMSC的存在。在其它TNF阻斷劑的對照試驗(yàn)中在成年患者處于惡性病較高風(fēng)險(xiǎn)(即，患者有COPD與顯著吸煙史和環(huán)磷酰胺治療患者有Wegener氏肉芽腫病)，TNF阻斷劑組與對照比較發(fā)生惡性病更大部分。HUMIRA在RA, PsA