【正文】 使用HUMIRA和這些生物制品[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(, )和藥物相互作用()]?；颊唛_(kāi)始治療前應(yīng)考慮治療的風(fēng)險(xiǎn)和效益：（1）有慢性或反復(fù)發(fā)生感染；（2）患者曾暴露于結(jié)核；（3）有機(jī)遇性感染史；（4）曾居住或在流行結(jié)核或流行性真菌病區(qū)域旅行，例如組織胞漿菌病，球孢子菌病，或芽生菌?。换蚩赡苁顾麄?nèi)菀赘腥镜那闆r。開(kāi)始HUMIRA前和治療期間定期應(yīng)評(píng)價(jià)患者結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)因子和治療潛伏感染。開(kāi)始HUMIRA前當(dāng)如需要為潛伏結(jié)核治療評(píng)估，用結(jié)核菌素皮試硬結(jié)5 mm或更大應(yīng)被考慮陽(yáng)性試驗(yàn)結(jié)果，即使對(duì)既往接種卡介苗Bacille CalmetteGuerin (BCG)的患者。建議咨詢有結(jié)核治療專長(zhǎng)的醫(yī)生有助于決定是否開(kāi)始抗結(jié)核治療對(duì)個(gè)體患者適宜。用HUMIRA治療期間和后對(duì)感染征象和癥狀的發(fā)生發(fā)展患者應(yīng)被嚴(yán)密監(jiān)視，包括開(kāi)始治療前潛伏結(jié)核感染測(cè)試陰性患者中發(fā)生結(jié)核。如患者發(fā)生嚴(yán)重感染或敗血癥應(yīng)終止HUMIRA。對(duì)居住或在霉菌病流行區(qū)旅行患者，如他們發(fā)生嚴(yán)重全身疾患應(yīng)懷疑侵襲性真菌感染。在有活動(dòng)性感染有些患者中對(duì)組織胞漿菌病抗原和抗體檢驗(yàn)可能是陰性。 惡性病在患者有已知惡性病除成功治療的非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)或當(dāng)在發(fā)生惡性病患者中繼續(xù)TNF阻斷劑時(shí)，開(kāi)始治療前應(yīng)考慮TNF阻斷劑治療包括HUMIRA的風(fēng)險(xiǎn)和效益。在成年類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者(RA)，銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)，強(qiáng)直性脊柱炎(AS)，克羅恩氏病(CD)，和斑塊性銀屑病(Ps)，惡性病，除了非黑色素瘤(基底細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞)(95%可信區(qū)間)(, )(, )每100患者年(對(duì)HUMIRA治療患者中位治療時(shí)間4個(gè)月和對(duì)對(duì)照治療患者4個(gè)月)。在HUMIRA治療患者中在研究的對(duì)照和非對(duì)照部分惡性病類型和數(shù)量與按照SEER數(shù)據(jù)庫(kù)一般美國(guó)人群期望值相似(校正年齡，性別和種族)[1]。非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)RA，PsA，AS，CD，和Ps成年患者的32項(xiàng)全球HUMIRA臨床試驗(yàn)的對(duì)照部分期間，HUMIRA治療患者中NMSC率(95%可信區(qū)間)(, )(, )每100患者年。淋巴瘤和白血病所有TNF阻斷劑臨床試驗(yàn)的對(duì)照部分中，在成年中TNF阻斷劑治療患者與對(duì)照治療患者比較曾觀察到更多淋巴瘤病例。在45項(xiàng)全球有RA, PsA, AS, ，包括22,026例患者和HUMIRA超過(guò)32,000患者年。在HUMIRA臨床試驗(yàn)中淋巴瘤率與其它TNF阻斷劑在臨床試驗(yàn)中淋巴瘤率不能比較和可能不能預(yù)測(cè)在更寬廣患者群的觀察率。上市后曾報(bào)道在RA和其它適應(yīng)證伴隨TNF阻斷劑使用的急性和慢性白血病病例。兒童患者和年輕成年惡性病中接受TNF阻斷劑，HUMIRA是其成員，治療兒童，青少年，和年輕成年(治療開(kāi)始≤ 18歲)中曾報(bào)道惡性病，有些致命性。其它病例表現(xiàn)為各種不同的惡性病和包括罕見(jiàn)通常伴有免疫抑制惡性病和兒童和青少年不常觀察到的惡性病。大多數(shù)患者同時(shí)接受免疫抑制劑。上市后曾報(bào)道在用TNF阻斷劑治療患者中包括HUMIRA肝脾T細(xì)胞淋巴瘤(HSTCL)病例, 一種罕見(jiàn)類型的T細(xì)胞淋巴瘤。報(bào)道的TNF阻斷劑病例大多數(shù)發(fā)生在克羅恩氏病患者中或潰瘍性結(jié)腸炎和大多數(shù)是在青少年和年輕成年男性。未確定HSTCL的發(fā)生是否與TNF阻斷劑的使用或TNF阻斷劑與這些其它免疫抑制劑聯(lián)用有關(guān)。如發(fā)生過(guò)敏或其它嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)立即終止HUMIRA給藥和開(kāi)始適當(dāng)治療。 乙型肝炎病毒再激活TNF阻斷劑，包括HUMIRA的使用，在慢性病毒攜帶者患者中可能增加乙型肝炎病毒(HBV)的再激活的風(fēng)險(xiǎn)。這些報(bào)道大多數(shù)曾發(fā)生在同時(shí)接受抑制免疫系統(tǒng)發(fā)其它藥物的患者，也可能對(duì)HBV再激活有貢獻(xiàn)。處方者為被確定為HBV攜帶者的患者開(kāi)TNF阻斷劑處方時(shí)應(yīng)小心對(duì)待。HBV攜帶者患者和需要用TNF阻斷劑治療，在治療自始至終和治療結(jié)束后幾個(gè)月應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)視活動(dòng)性HBV感染的臨床和實(shí)驗(yàn)室征象。不知道HBV再激活被控制后恢復(fù)TNF阻斷劑治療的安全性。 神經(jīng)學(xué)反應(yīng)TNF阻斷劑，包括HUMIRA的使用，曾伴有罕見(jiàn)病例的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，包括多發(fā)性硬化癥(MS)，和外周脫髓鞘疾病，包括GuillainBarr233。預(yù)先存在或最近發(fā)病的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病患者中考慮HUMIRA的使用處方者應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。用HUMIRA曾不常見(jiàn)報(bào)道血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)，包括醫(yī)學(xué)上重要的全細(xì)胞減少(如，血小板減少，白細(xì)胞減少)。建議所有患者如用HUMIRA時(shí)發(fā)生征象和癥狀提示血惡液質(zhì)或感染立即求醫(yī)(如，持續(xù)發(fā)熱，瘀傷，出血，蒼白)。 與阿那白滯素使用在RA患者中阿那白滯素的同時(shí)使用(一種白介素1拮抗劑)和另一種TNF阻斷劑，伴有更大比例嚴(yán)重感染和中性粒細(xì)胞減少和與單獨(dú)TNF阻斷劑比較不增加效益。 心衰用TNF阻斷劑曾報(bào)道充血性心衰(CHF)惡化和新發(fā)生CHF病例。未曾在CHF患者中正式研究HUMIRA，但是，在臨床試驗(yàn)中觀察到另一個(gè)TNF阻斷劑高發(fā)生率嚴(yán)重CHF相關(guān)不良反應(yīng)。 自身免疫用HUMIRA治療可能導(dǎo)致形成自身抗體和，罕見(jiàn)地，發(fā)生狼瘡樣綜合征。 免疫接種在一項(xiàng)類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，當(dāng)肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗與HUMIRA同時(shí)給予時(shí)，HUMIRA和安慰劑治療組間抗肺炎球菌抗體反應(yīng)未檢測(cè)到差異。不知道這個(gè)的臨床意義。對(duì)接受HUMIRA患者中活疫苗繼發(fā)性傳播感染無(wú)可供利用的資料。用HUMIRA患者可能同時(shí)接受免疫接種，除了活疫苗。所以，不建議阿巴西普與TNF阻斷劑包括HUMIRA聯(lián)用[見(jiàn)藥物相互作用()]。在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，用HUMIRA治療20%患者發(fā)生注射部位反應(yīng)(紅斑和/或癢, 出血, 疼痛或腫脹)，與之比較接受安慰劑患者為14%。研究RAI，RAII，RAIII和RAIV雙盲，安慰劑對(duì)照部分期間，由于不良反應(yīng)終止治療患者對(duì)用HUMIRA患者比例是7%和對(duì)安慰劑治療患者4%。因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同條件下進(jìn)行，某藥臨床試驗(yàn)觀察到的不良反應(yīng)率不能與另一藥物臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。觀察到嚴(yán)重感染包括肺炎，化膿性關(guān)節(jié)炎，假肢和手術(shù)后感染，丹毒，蜂窩組織炎，憩室炎,和腎盂腎炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)()]。在8940例美國(guó)和加拿大HUMIRA治療患者子組，淋巴，腹膜,和肺TB的報(bào)告。在這些全球臨床試驗(yàn)中。自身抗體在類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎對(duì)照試驗(yàn)中，用HUMIRA治療患者12%和安慰劑治療患者7%有基線ANA滴度陰性，在24周時(shí)發(fā)展為陽(yáng)性滴度。終止治療后患者改善。不知道長(zhǎng)期用HUMIRA治療對(duì)自身免疫疾病發(fā)生發(fā)展的影響。在HUMIRA對(duì)照3期試驗(yàn)中(40 mg SC每隔周)在RA，PsA，和AS患者中，與控制期范圍從4至104周，% %對(duì)照治療患者中發(fā)生ALT升高≥ 3 ULN。在克羅恩氏病患者中HUMIRA對(duì)照3期試驗(yàn)中(初始劑量160 mg和80 mg，或80 mg和在第1和15天分別為40 mg，接著每隔周40 mg)有對(duì)照期范圍從4至52周，ALT升高≥ 3 %%的對(duì)照治療患者。免疫原性在研究RAI，RAII，和RAIII患者中在6至12月階段時(shí)的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)時(shí)檢驗(yàn)對(duì)阿達(dá)木單抗抗體。同時(shí)用甲氨蝶呤治療患者比用HUMIRA單藥治療患者發(fā)生抗體率較低(1%相比較12%) 。用單藥治療，患者每隔周接受給藥可能比每周接受給藥患者發(fā)生抗體更頻。不知道長(zhǎng)期HUMIRA的免疫原性。在同時(shí)接受甲氨蝶呤患者中 發(fā)生率為6%相比較用HUMIRA單藥治療為26%. 。在銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中，接受HUMIRA單藥治療患者抗體發(fā)生率與類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者有可比性；但是，在接受同時(shí)甲氨蝶呤患者中發(fā)生率為7%相比在類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎為1%。在斑塊性銀屑病患者中，用HUMIRA單藥治療抗體發(fā)生率為8%。血清阿達(dá)木單抗水平是 2 μg/ml(接近被研究患者的40%)患者中，%。數(shù)據(jù)反映在一項(xiàng)ELISA分析中對(duì)阿達(dá)木單抗抗體被認(rèn)為測(cè)試結(jié)果是陽(yáng)性患者的百分率，和是高度依賴于分析的靈敏度和特異性。因?yàn)檫@些理由，比較對(duì)阿達(dá)木單抗抗體發(fā)生率與其它產(chǎn)品抗體的發(fā)生率可能是誤導(dǎo)。HUMIRA主要地在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中研究和在長(zhǎng)期隨訪研究達(dá)36個(gè)月時(shí)間。大多數(shù)患者每隔周接受40 mg HUMIRA。在研究RAIII中，在第二年開(kāi)放延伸時(shí)不良反應(yīng)的類型和頻數(shù)是相似于在一年雙盲部分。下面章節(jié)討論來(lái)自成年重要發(fā)現(xiàn)和不同。在本研究中報(bào)道的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少，鏈球菌咽炎，轉(zhuǎn)氨酶增高，帶狀皰疹，肌炎，子宮出血，闌尾炎。當(dāng)接受HUMIRA有或無(wú)同時(shí)MTX總共45%兒童在治療的頭16周經(jīng)受一種感染。開(kāi)始治療時(shí)，在兒童群用HUMIRA治療中發(fā)生的最常見(jiàn)不良反應(yīng)是注射部位疼痛和注射部位反應(yīng)(分別19%和16%)。治療頭48周接近6%兒童見(jiàn)到非嚴(yán)重超敏性反應(yīng)和包括主要局部化變態(tài)反應(yīng)超敏性反應(yīng)和過(guò)敏性皮疹。一般說(shuō)來(lái)，這些升高不導(dǎo)致終止HUMIRA 治療。臨床試驗(yàn)期間無(wú)患者發(fā)生自身免疫臨床征象。在幾例患者中觀察到升高超過(guò)正常上限5倍。大多數(shù)患者能繼續(xù)HUMIRA無(wú)中斷。對(duì)PsA和AS患者每隔周用HUMIRA治療40 mg安全性圖形與在RA患者HUMIRA RAI至IV研究中所見(jiàn)安全性圖形相似。The for克羅恩氏病患者中用HUMIRA治療的安全性與在RA患者中所見(jiàn)安全性圖形相似。The for用HUMIRA治療斑塊性銀屑病患者的安全性圖形與在RA患者中所見(jiàn)安全性圖形相似除以下外。批準(zhǔn)后使用HUMIRA期間曾報(bào)道不良反應(yīng)。胃腸道疾?。喉已?，大腸穿孔包括穿孔伴有憩室炎和闌尾穿孔伴有闌尾炎，胰腺炎。7 藥物相互作用 甲氨蝶呤在類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎(RA)患者曾研究HUMIRA同時(shí)用甲氨蝶呤(MTX)。 生物制品在臨床研究在RA患者中，用TNF阻斷劑與阿那白滯素或阿巴西普聯(lián)用曾見(jiàn)到嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)增加沒(méi)有增加效益；所以，在RA患者中不建議HUMIRA與阿巴西普或阿那白滯素的使用[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)()]。關(guān)于同時(shí)的使用HUMIRA和其它生物制品治療RA，PsA，AS，克羅恩氏病，和斑塊性銀屑病資料不夠充分不能提供建議。8 特殊人群中使用 妊娠妊娠類別B – 曾進(jìn)行一項(xiàng)胚胎胎畜圍產(chǎn)期發(fā)育毒性研究；在食蟹猴中在劑量直至100 mg/kg(AUC相當(dāng)于每周人給予40 mg皮下與甲氨蝶呤的266倍或AUC相當(dāng)人給予40 mg皮下無(wú)甲氨蝶呤的373倍)和曾揭示沒(méi)有由于阿達(dá)木單抗危害胎兒的證據(jù)。因?yàn)閯?dòng)物生殖和發(fā)育研究并非總能預(yù)測(cè)人的反應(yīng)。妊娠注冊(cè)：為監(jiān)視妊娠婦女暴露于HUMIRA的結(jié)果，已建立妊娠注冊(cè)。. 哺乳母親不知道阿達(dá)木單抗是否排泄至人乳汁或攝入后全身吸收。 兒童使用除了為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)使用外，尚未確定HUMIRA在兒童患者中的安全性和療效。尚未在小于4歲兒童中研究HUMIRA，和對(duì)體重15 kg兒童中HUMIRA 治療的資料有限。上市后兒童，青少年，和年輕成年接受TNF阻斷劑包括HUMIRA治療曾報(bào)道惡性病病例，有些致死[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)()]。這些受試者和較年輕受試者間未觀察到療效中總體差別。因?yàn)橐话阏f(shuō)來(lái)在老年人群中感染和惡性病發(fā)生率較高，在老年人中應(yīng)慎用。在藥物過(guò)量情況中，建議監(jiān)視患者任何不良反應(yīng)或效應(yīng)征象或癥狀和立即開(kāi)始適當(dāng)對(duì)癥治療。用噬菌體展示技術(shù)構(gòu)建HUMIRA導(dǎo)致抗體有人來(lái)源重和輕鏈可變區(qū)和human IgG1:k恒定區(qū). 阿達(dá)木單抗是通過(guò)重組DNA技術(shù)在哺乳動(dòng)物表達(dá)系統(tǒng)中生產(chǎn)和通過(guò)過(guò)程包括特異性病毒滅活和去除步驟純化。HUMIRA無(wú)菌，無(wú)防腐劑阿達(dá)木單抗溶液供應(yīng)為皮下給藥。筆內(nèi)包裝單次使用，1 mL預(yù)裝玻璃注射器。 mL(40 mg)藥品。必要時(shí)加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH。 mL HUMIRA