【正文】 ,其下游的蛋白激酶A(PKA)也被持續(xù)激活, 使它過度磷酸化其底物。β受體阻斷藥阻抑這些不利效應(yīng),能提高射血分?jǐn)?shù)，阻抑重構(gòu)。 l 抑制交感神經(jīng)對(duì)心臟的作用,防止NE的損害 l 防止過量兒茶酚胺所致的大量鈣內(nèi)流, 防止由此導(dǎo)致的大量能量消耗與線粒體損傷, 避免心肌細(xì)胞壞死, 過高濃度的 NE 還能使心肌β1 受體下調(diào), 造成 CHF 時(shí)正性肌力反應(yīng)減弱。 β受體阻斷藥治療CHF的作用機(jī)制l β受體阻斷藥的抗交感神經(jīng)作用是其治療作用機(jī)制 l 對(duì)心功能與血流動(dòng)力學(xué)的直接效應(yīng)——一次劑量的β受體阻斷藥就可引起血流動(dòng)力學(xué)變化：降低血壓,減慢心率,使心功能惡化, 表現(xiàn)為充盈壓上升, 心排出量下降。 l β受體長期激活將引起心肌損害：NE在心衰時(shí)的血漿濃度上升可引起心肌損害,它的心臟毒性由β受體所介導(dǎo)。 l β受體長期激活在CHF發(fā)病學(xué)中的意義 l 交感神經(jīng)激活是CHF的重要病理生理變化之一,心臟局部交感神經(jīng)的激活也起作用。 l 直至1975年 等首次報(bào)道β受體阻斷藥普萘洛爾治療充血性心肌病有效,后經(jīng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明這類藥物確能緩解癥狀, 降低病死率。 l 螺內(nèi)酯是醛固酮受體阻斷藥, ACE抑制劑不能抑制醛固酮的形成，對(duì)接受ACE抑制劑、β受體阻斷藥治療的嚴(yán)重CHF患者，加用螺內(nèi)酯可明顯降低死亡率和猝死的危險(xiǎn)，且能很好耐受。留鉀利尿藥 l 作用于遠(yuǎn)曲小管及皮質(zhì)部集合管細(xì)胞腔膜鈉通道,抑制Na+自管腔進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),能排出原尿中 Na+約2%～5%。 袢利尿藥 l 作用于髓袢升支粗段的 Na+K+/2Cl 轉(zhuǎn)運(yùn)器上, 能排出原尿中 Na+ 約 20%～25% , 利尿作用較強(qiáng)較快 , 還能舒張靜脈 , 降低心臟前負(fù)荷,改善心功能。對(duì)重度患者單用噻嗪類無效 , 改用袢利尿藥。治療輕度 CHF 患者 , 單獨(dú)應(yīng)用。如用ACE 抑制藥與地高辛治療并經(jīng)適度限制進(jìn)鹽后, 體征仍繼續(xù)惡化, 則宜加用利尿藥。利尿藥能針對(duì)性地排鈉排水, 減少體液量, 緩解靜脈充血與伴發(fā)的肺水腫及外周水腫, 降低心室充盈壓與室壁張力, 延緩心肌重構(gòu)的進(jìn)展, 但利尿藥并不影響CHF的自然病程。 l 目前認(rèn)為抗醛固酮藥——螺內(nèi)酯既能進(jìn)一步減少標(biāo)準(zhǔn)治療的病死率, 又能降低室性心律失常的發(fā)生率,不失為CHF藥物治療的又一進(jìn)步。 l CHF時(shí)血中醛固酮的濃度可提高到正常時(shí)的20倍,過多的醛固酮終將加速心衰惡化, 引起心性猝死的可能性, 參與心衰時(shí)室性心律失常的發(fā)生。后者的增多被認(rèn)為是醛固酮致心肌纖維化及心血管重構(gòu)的重要原因。 l CHF 時(shí)心肌結(jié)構(gòu)的損害主要表現(xiàn)為心肌間質(zhì)纖維化, 與醛固酮的升高密切相關(guān)。 抗醛固酮藥螺內(nèi)酯治療CHFl 在心臟，心肌細(xì)胞約占1/3, 其余為心肌間質(zhì)（血管、淋巴、成纖維細(xì)胞、膠原、血管膜外的間質(zhì)細(xì)胞、血管周細(xì)胞等）。 l 比較氯沙坦與依那普利的療效，在地高辛、利尿藥的基礎(chǔ)上, 加用氯沙坦或依那普利，結(jié)果都見改進(jìn)左室射血分?jǐn)?shù),提高運(yùn)動(dòng)耐量,降低外周阻力,降低肺動(dòng)脈壓,提高心臟指數(shù)等, 效果相接近。 l 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用ATl受體阻斷藥能延長心衰動(dòng)物的存活期，是藥物對(duì)全身及冠脈血管血流動(dòng)力學(xué)、泵功能及心肌肥厚等的有利作用的綜合表現(xiàn)。 l 后來研究的ATl受體阻斷藥則可較完全地阻止AngⅡ的作用,如沙坦類藥物，包括氯沙坦、結(jié)沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦、依普沙坦、替米沙坦等均可用于治療 CHF。 AngⅡ 受體阻斷藥治療 CHF l ACE 抑制藥是治療CHF的重要基礎(chǔ)藥,但也有不足之處。 ACE 抑制劑的臨床研究 l 近十余年來，多個(gè)大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的臨床研究都報(bào)道ACE抑制劑治療 CHF及心肌梗死后心衰有良好療效,既能緩解癥狀,提高運(yùn)動(dòng)耐力,改進(jìn)生活質(zhì)量,阻止或逆轉(zhuǎn)心室肥厚,又能降低發(fā)病率與病死率。因此 , 應(yīng)用 ACE 抑制劑后 , 能有效地阻止或逆轉(zhuǎn)心室的重構(gòu)、肥厚與血管壁 的增厚。 l ACE 抑制劑能減少緩激肽(bradykinin) 的降解而使其發(fā)揮更強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用,有利于CHF的治療。 l 基礎(chǔ)研究證實(shí),能逆轉(zhuǎn)左室肥厚、防止心室的重構(gòu),能在相當(dāng)程度上逆轉(zhuǎn)心衰的病理過程, 是治療心衰的重要的標(biāo)準(zhǔn)治療藥。 l 基因工程與分子生物學(xué)的進(jìn)展已滲入心血管醫(yī)學(xué)的研究中 ,CHF 發(fā)病中也見基 因表達(dá)異常 , 因而預(yù)測基因治療必將是新世紀(jì) CHF 治療的新方向之一。這既推廣ACE抑制劑的臨床應(yīng)用,也促進(jìn)發(fā)病學(xué)上的“心一神經(jīng)體液模式”說的形成。 l 20 世紀(jì) 80 年代以來,發(fā)現(xiàn)一類血管擴(kuò)張藥, 即血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑具有阻抑心肌重構(gòu)肥厚 ,降低CHF病死率的效果。在CHF的治療上是一次重大進(jìn)展,并結(jié)束了強(qiáng)心苷單獨(dú)治療的時(shí)代。 l 20 世紀(jì) 50 年代 , 在 CHF 發(fā)病學(xué)上重視水腫與體液調(diào)整障礙的意義,提出發(fā)病學(xué)中“心一腎模式”說。 l 20 世紀(jì) 50 年代以前, 治療CHF的藥物主要是洋地黃類強(qiáng)心苷, 深受當(dāng)時(shí)發(fā)病學(xué)上認(rèn)為 CHF 的要害在于心肌收縮力衰退一說的影響(“心一心模式”說 ),重視應(yīng)用能增強(qiáng)收縮力的藥,重視強(qiáng)心苷的正性肌力作用。人們對(duì)CHF的基本認(rèn)識(shí)迄今未明確肯定,歷年變化甚大,主要是因 CHF的發(fā)病發(fā)展過程較為復(fù)雜,難以全面的認(rèn)識(shí)。近代醫(yī)學(xué)對(duì)此曾作廣泛研究,在基礎(chǔ)理論和臨床實(shí)踐都取得成績 , 資料和經(jīng)驗(yàn)積累豐富。 ——心肌細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 量減少 l CHF 時(shí) ,胞內(nèi)cAMP 含量減少 ,PKA 活性降低 , 繼而L型鈣通道開放率降低 , Ca2+內(nèi)流減少 , 胞內(nèi) Ca2+量因而降低 , 使心肌收縮性下降。 CHF 時(shí)心肌肥厚反應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)——腺昔酸環(huán)化酶 (AC ) 活性下降 l CHF 時(shí) AC 活性約降 40% , 這與上述 Gs,Gi活性的變化有關(guān)。 CHF 時(shí)心肌肥厚反應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)——β受體與 G 蛋白脫偶聯(lián) l 在 CHF 早期已見β1受體與 Gs 蛋白脫偶聯(lián) , 使心臟對(duì)β1受體激動(dòng)藥的反應(yīng)性降低。β1 受體下調(diào)的原因是在高濃度NE長期作用下已被耗竭。 CHF 時(shí)心肌肥厚反應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) ——β受體下調(diào) l 嚴(yán)重 CHF 患者心肌β1 受體密度及數(shù)量較正常人為少。 CHF 時(shí)神經(jīng)體液系統(tǒng)的變化——其他體內(nèi)物質(zhì) l 近知還有一些體內(nèi)物質(zhì)與 CHF 有關(guān) , 可能也參與 CHF 的發(fā)病過程,其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。AM 還有抗生長的作用,能抑制血管平滑肌細(xì)胞的有絲分裂和增殖。AM 與其受體相結(jié)合, 增加細(xì)胞內(nèi) cAMP 量 , 由后者介導(dǎo)而生效。 l CHF患者應(yīng)用 PGI2后, 其前、后負(fù)荷下降,癥狀改善。腎局部的PGI2能明顯擴(kuò)張腎血管, 增加腎小球?yàn)V過率, 減少腎小管對(duì) Na+ 的再吸收而排鈉利尿。對(duì)某些前、后負(fù)荷都增高的患者,合用肼屈嗪降低后負(fù)荷,則效果更好。據(jù)此,設(shè)想給患者以外源性NO將有利于CHF的治療和預(yù)后。 CHF 時(shí)神經(jīng)體液系統(tǒng)的變化——一氧化氮 (nitdc oxide,NO) l CHF患者體內(nèi)NO的產(chǎn)生和釋放不足,患者的血管擴(kuò)張反應(yīng)減退,促進(jìn)CHF多種