【正文】 重評(píng)價(jià)。最近，小干擾RNAs(siRNAs)的出現(xiàn)更是提高了大家對(duì)基因治療的興趣。病毒體對(duì)這些抑制劑產(chǎn)生耐藥相對(duì)不太可能，但是這一抑制作用過(guò)程對(duì)宿主有關(guān)的其它系統(tǒng)是否具有毒性尚待進(jìn)一步研究定論。　　四、病毒裝配及釋放抑制劑　　HBV表面抗原的糖基化對(duì)于病毒核衣殼的出胞和包封是極其重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，這一過(guò)程需許多酶類(lèi)的作用，干擾這些酶的活性對(duì)病毒體的分泌有很大的影響。這類(lèi)藥物的作用機(jī)制是通過(guò)阻止或干擾病毒的核酸衣殼形成過(guò)程。當(dāng)然，還需要進(jìn)一步研究、評(píng)價(jià)?！　?shù)突狀細(xì)胞疫苗：利用HBV特異蛋白在體外預(yù)先制備的DC而制成的自體疫苗可望成為未來(lái)的治療辦法。因此，胸腺素的療效尚需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)?！　ˇ列叵偎兀捍罅垦芯勘砻餍叵偎貙?duì)部分HBV感染患者有效，可使ALT復(fù)常、抗－HBe血清轉(zhuǎn)換以及血清HBV DNA減少。　　Pegylated interferon(聚乙二醇干擾素)：低滴度e抗原及低水平HBV DNA的患者對(duì)聚乙二醇干擾素反應(yīng)較好，可作為療效預(yù)測(cè)性因素?！　《⒚庖哒{(diào)控治療　　免疫調(diào)控的目的是提高宿主對(duì)HBV特異性免疫應(yīng)答水平，從而阻止病毒的復(fù)制。以100mg/天，治療至42周時(shí)，HBV ，且未發(fā)現(xiàn)耐藥變異。Telbivudine和Valtorcitabine的聯(lián)合應(yīng)用研究已在計(jì)劃中。該藥兼具抗HBV和HIV雙重活性，在體外試驗(yàn)中顯示該藥活性較其它同類(lèi)藥物強(qiáng)10倍以上，并且血清藥物濃度可達(dá)到超過(guò)拉米夫定耐藥病毒的IC50水平?！　elbivudine： 在一臨床試驗(yàn)中可以看到，每天應(yīng)用25－400 mg，4周后受試者HBV －，進(jìn)一步的研究尚在進(jìn)行中。其耐藥變異的發(fā)生率(治療1年)大約為6%。在治療期間未產(chǎn)生耐藥變異，并且，其活性不受拉米夫定耐藥的影響?！　ntecavir(恩替卡韋)：是一處于臨床試驗(yàn)研究后期的藥物，對(duì)HBV DNA載量的下降幅度和ALT的復(fù)常率均優(yōu)于拉米夫定?！　∫?、核苷和核苷酸類(lèi)似物聚合酶抑制劑　　目前已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)投入臨床應(yīng)用的是Lamivudine(拉米夫定)和adefovir dipivoxil(阿德福韋)。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院傳染科 施光峰 上海 200040　　目前，臨床上抗乙肝病毒藥物治療后的長(zhǎng)期應(yīng)答率不夠理想以及出現(xiàn)越來(lái)越多的耐藥等情況，使得探索乙肝治療的新途徑、新方法尤顯重要。在美國(guó)，一半以上急性乙肝報(bào)告病例來(lái)自患者原先接受醫(yī)療的性病診所或戒毒中心。其中有些群體，如男同性戀和藥癮者，推薦給予甲、乙肝聯(lián)合免疫接種。感染危險(xiǎn)性最高的成人難以實(shí)現(xiàn)普遍疫苗接種，并且相當(dāng)一部分人并不認(rèn)為自己屬于一個(gè)危險(xiǎn)群體。然而，發(fā)達(dá)國(guó)家的重點(diǎn)必須加強(qiáng)青年和高危行為或高危職業(yè)的成年人的免疫接種，直到免疫群體兒童達(dá)到青少年和成年為止。疫苗接種的安全性也得到廣泛的認(rèn)可，而乙肝病毒基因突變對(duì)疫苗的影響則有待進(jìn)一步的監(jiān)測(cè)和深入的研究，才能確定基因變異的最終意義。在東歐國(guó)家，嬰兒常規(guī)免疫仍是基本策略。在美國(guó)，免疫策略隨時(shí)間而演進(jìn)，包括：(1)通過(guò)所有孕婦常規(guī)篩選和對(duì)乙肝表面抗原陽(yáng)性母親的出生嬰兒給予適宜的暴露后免疫預(yù)防；(2)常規(guī)嬰兒免疫接種；(3)過(guò)去未接種青少年的常規(guī)疫苗接種；(4)感染危險(xiǎn)性不斷增加的成年人的免疫接種。因而，對(duì)于大多數(shù)嬰兒在醫(yī)院出生或由助產(chǎn)士負(fù)責(zé)疫苗接種的國(guó)家，圍產(chǎn)期乙肝感染的預(yù)防作用是有限的。在孕婦乙肝e抗原陽(yáng)性率低的和圍產(chǎn)期傳播只占慢性感染很小部分的地方，首劑疫苗可在出生后不久或在嬰兒接種首次百白破疫苗時(shí)同時(shí)給予。但在多數(shù)國(guó)家，檢測(cè)孕婦以確定嬰兒是否需要暴露后免疫預(yù)防的方法是不可行的?！　≡谝腋胃甙l(fā)區(qū)，乙肝疫苗首劑時(shí)間取決于乙肝病毒接觸后的免疫預(yù)防以防止圍產(chǎn)期乙肝病毒傳播。在2000年，215個(gè)國(guó)家中只有116個(gè)有這個(gè)政策，只占全球31%的出生嬰兒。在乙肝高發(fā)地區(qū)，由于嬰幼兒感染的高發(fā)因素，嬰兒常規(guī)疫苗接種是唯一阻斷乙肝病毒傳播的方法。乙肝疫苗可以與其他常用疫苗接種方案一起進(jìn)行，可產(chǎn)生最好的免疫原性而不干擾其他疫苗的免疫原性。盡管這些活動(dòng)可降低或清除乙肝傳播的潛在危險(xiǎn)，但免疫是唯一最有效的預(yù)防措施?！　∪?、預(yù)防　　乙肝預(yù)防計(jì)劃的首要目標(biāo)是減少慢性乙肝感染和乙肝病毒相關(guān)慢性肝病，其次是急性乙肝的預(yù)防。然而，即使在這些乙肝低流行國(guó)家，有相當(dāng)數(shù)量的兒童感染乙肝，其中許多屬于乙肝多發(fā)的本地人口或來(lái)自乙肝高發(fā)國(guó)家的移民家庭。在大多數(shù)世界發(fā)達(dá)地區(qū)，慢性乙肝患病率在青壯年低于1%，總感染率在5%7%之間。在這些地區(qū)，嬰幼兒、兒童和成年人的傳播情況同時(shí)存在。乙型肝炎病毒感染與肝細(xì)胞肝癌密切相關(guān)，慢性乙肝病毒感染高流行地區(qū)有最高的肝癌死亡率。幾乎所有感染發(fā)生于圍產(chǎn)期或嬰幼兒期，這也說(shuō)明這些人群中慢性乙肝感染的高發(fā)?！　《鞑サ牡乩矸植肌　∫腋尾《靖腥驹谑澜绶秶牧餍凶兓艽?，主要受到感染發(fā)生主導(dǎo)年齡的影響。急性或慢性乙肝患者與其性伙伴之間的乙肝病毒的傳播，也是一個(gè)感染的重要途徑。在這危險(xiǎn)群體中的感染一直與肛交、多個(gè)性伙伴以及多年性活動(dòng)史有關(guān)，5年后有70%的男同性戀者可被感染。此外，慢性感染者家中物體表面的表面抗原污染是很廣泛的，乙肝病毒在外界很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)具有傳染性。確切的傳播機(jī)理尚不清楚，但經(jīng)常的相互接觸、皮膚粘膜破損接觸血液或唾液或許是最可能的傳播方式。一項(xiàng)研究表明，母親乙肝e抗原陰性的出生嬰兒，40%會(huì)在五歲之前被感染。母親乙肝e抗原陰性的出生嬰兒其圍產(chǎn)期乙肝傳播危險(xiǎn)性在10%40%，其中40%70%的處于慢性感染狀態(tài)?！　∫腋螄a(chǎn)期傳播和性傳播通常由粘膜接觸傳染性血液或體液引起，尚無(wú)資料顯示易感者接觸乙肝表面抗原陽(yáng)性的唾液而感染，盡管已有動(dòng)物皮下接種唾液造成傳播的報(bào)道。然而其它醫(yī)務(wù)工作者并沒(méi)有發(fā)生乙肝病毒傳播給病人的情況。從被感染的醫(yī)務(wù)工作者傳播到病人的乙肝病毒病感染是非常少見(jiàn)的，但可發(fā)生于創(chuàng)傷外科、產(chǎn)科或牙科操作，多數(shù)報(bào)告病例發(fā)生于1991年之前。在發(fā)達(dá)國(guó)家，在健康護(hù)理機(jī)構(gòu)，乙肝病毒互相傳播的情況也時(shí)有報(bào)導(dǎo)，多數(shù)情況這些傳播是由于未能采用推薦的控制感染的措施。污染的環(huán)境表面一直是慢性血透病人中乙肝病毒傳播的主要途徑，這與未能使用單獨(dú)房間、專(zhuān)門(mén)的設(shè)備和人員以及病人未免疫接種有關(guān)。　　采用獻(xiàn)血員篩查乙肝表面抗原和病毒滅活步驟，許多國(guó)家已經(jīng)消滅通過(guò)輸血和血漿制品的乙肝病毒傳播。此外，有時(shí)乙肝暴發(fā)與紋身和針刺有關(guān)。然而，有前C區(qū)變異(可阻止乙肝e抗原表達(dá))的病毒株也與傳播有關(guān)。乙肝病毒通過(guò)表皮粘膜接觸有傳染性的血液和體液而感染，雖然乙肝病毒表面抗原可以在很多體液中檢測(cè)到，但是只有血液、精液和唾液被證明具有傳染性。肝細(xì)胞肝癌是世界范圍最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，至少有70%的腫瘤與乙肝病毒有關(guān)。上海市傳染病醫(yī)院 徐偉民　　乙型肝炎病毒感染是一個(gè)主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題和世界范圍傳染病死亡的主要病因?！　?．恩替卡韋：也是一種核苷酸類(lèi)似物，對(duì)HBV野生株及拉米夫定變異株均有抑制作用，III期臨床還在進(jìn)行中。對(duì)100多例失代償期肝硬化拉米夫定耐藥的患者研究認(rèn)為，阿德福韋能抑制HBV－DNA和改善肝功能，由于目前研究病例數(shù)不多，不能排除對(duì)腎功能的影響，因此阿德福韋不作為一線(xiàn)用藥，但對(duì)拉米夫定耐藥者用作撲救治療藥物?！　⌒碌目共《舅幬铩　?．阿德福韋：是一種新的核苷酸類(lèi)似物，抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄酶及DNA聚合酶。一方面，早期治療可提高病人生存率、改善肝病嚴(yán)重程度，以使肝移植更安全，同時(shí)也可減少移植后乙肝復(fù)發(fā)，但是考慮到過(guò)早治療有可能產(chǎn)生耐藥，以致移植前病情惡化及移植后乙肝復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)增加，為此許多移植中心提倡移植前3個(gè)月開(kāi)始治療，但實(shí)際上確切時(shí)間很難掌握，在美國(guó)拉米夫定治療時(shí)間定為MELD評(píng)分能確保病人活3個(gè)月開(kāi)始。另外，直徑小于5cm的HCC也可安排肝移植評(píng)估。但有不同意見(jiàn)者。有一南美多中心研究中報(bào)告移植后1年和3年的再感染率為32%和41%?！　《⒏我浦病　∈Т鷥斊贖BV肝硬化及HCC病人應(yīng)用高劑量乙肝免疫球蛋白預(yù)防后，肝移植的生存率明顯提高，但HBV再感染率高達(dá)20%－40%，再感染率的高低與移植前的HBV活動(dòng)有關(guān)，抑制HBV復(fù)制可減少移植后乙肝的復(fù)發(fā)，移植后繼續(xù)使用抗病毒治療進(jìn)一步減少HBV復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。最常見(jiàn)為YMDD變異，常伴有上游區(qū)域變異，雖然研究認(rèn)為變異株的毒力低于野生株，但有使肝病惡化導(dǎo)致死亡的報(bào)告?！　?．拉米夫定耐藥　　拉米夫定治療后3年HBV耐藥變異率一般為17%、39%及57%，失代償期肝硬化治療后病毒變異率為720%。對(duì)接受拉米夫定治療的失代償期HBV肝硬化的生存率研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)的死亡發(fā)生在6個(gè)月之內(nèi)，決定死亡的關(guān)鍵因素是治療前的CTP積分或肝病嚴(yán)重程度。臨床改善往往在治療后3－6月出現(xiàn)。拉米夫定對(duì)90%以上病人有明顯的HBV－DNA抑制作用，能改善肝臟炎癥，降低ALT水平，沒(méi)有骨髓毒性作用。更昔洛韋也由于較差的抗病毒作用及需靜脈應(yīng)用，不推薦使用。由于IFN有感染及肝炎活動(dòng)的并發(fā)癥，因此在失代償期HBV肝硬化中定為禁忌?！　】共《局委煛　∮捎谑Т鷥斊诟斡不淖匀皇肥蹾BV復(fù)制與否的影響，因此抗病毒治療能減少肝壞死及穩(wěn)定肝功能作用。　　HCC監(jiān)測(cè)：常用的是AFP及B超?！　?duì)肝硬化患者應(yīng)每2年檢查胃鏡一次，了解食管靜脈曲張情況，對(duì)重度的靜脈曲張應(yīng)考慮β受體阻滯劑預(yù)防，對(duì)以往有出血史者需用內(nèi)鏡及藥物預(yù)防，對(duì)反復(fù)出血者應(yīng)考慮TIPS， 對(duì)自發(fā)性腹膜炎者需用抗菌素預(yù)防。對(duì)HBV－DNA(－)者也需定期復(fù)查，以了解HBV是否重新復(fù)制?！　∈Т鷥斊贖BV肝硬化的HBV復(fù)制趨于靜止，但少數(shù)病人仍有HBV－DNA復(fù)制。CTP簡(jiǎn)單、直觀、容易計(jì)算，但CTP對(duì)病人的短期生存率預(yù)測(cè)能力較差，不能區(qū)分中度肝衰竭與重度肝衰竭?！　∫弧⒁话銉?nèi)科處理　　首先評(píng)估肝病的嚴(yán)重程度及預(yù)后?！　BV感染者的HCC危險(xiǎn)性與HBV復(fù)制、肝病嚴(yán)重程度及人口特征有關(guān)。　　代償期肝硬化5年生存率為84%，而失代償期肝硬化的5年生存率僅為14%，死因大多為肝癌及肝衰竭。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科 張順財(cái) 涂傳濤　　慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染嚴(yán)重危害人類(lèi)的健康，每年約100萬(wàn)人死于HBV相關(guān)性肝癌(HCC)及肝衰竭。　　目前我們臨床醫(yī)生要做的，不僅是要進(jìn)一步開(kāi)發(fā)新藥，還要在已有治療乙肝藥物中經(jīng)過(guò)比較，作出選擇，選出更好的治療藥物和方案。 目前，正進(jìn)行I～I(xiàn)I期臨床實(shí)驗(yàn)的核苷類(lèi)似物尚有：Emtricitabine (ETC)，一種與LAM結(jié)構(gòu)相似的硫代嘧啶核苷類(lèi)藥物； Clevudine，嘧啶類(lèi)似物；L核苷；以及L脫氧胸腺嘧啶等等?！　∥?、HBeAg陰性慢乙肝治療方案的新進(jìn)展　　目前，HBeAg陰性慢乙肝的治療，除了α干擾素，拉米夫定，阿德福韋，還包括一些其它抗病毒藥物，大多數(shù)是一些核苷類(lèi)似物，免疫調(diào)節(jié)劑，還可運(yùn)用多藥聯(lián)合進(jìn)行治療?！?；它也對(duì)YMDD變異引起的拉米夫定耐藥有效。　　恩替卡韋是一種2 39。　　體外試驗(yàn)提示，阿德福韋對(duì)HBV變異引起的拉米夫定耐藥有效?！　∷摹⒗追蚨ǖ挚沟腍BeAg陰性慢乙肝治療　　近年來(lái)，隨著拉米夫定在臨床上的廣泛應(yīng)用，YMDD變異的病人也越來(lái)越多。而核苷類(lèi)似物，象拉米夫定和阿德福韋，不同于干擾素，其抗病毒機(jī)制是通過(guò)抑制HBV多聚酶活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的，因此對(duì)于那些首次接受治療的患者或是除了用過(guò)干擾素外未用過(guò)其它藥物的HBeAg陰性慢乙肝病人來(lái)說(shuō)，拉米夫定和阿德福韋的療效是相同的。　　三、HBeAg陰性慢乙肝治療后病情反復(fù)的再次治療　　HBeAg陰性慢乙肝病人在經(jīng)過(guò)一個(gè)療程的α干擾素治療后出現(xiàn)病情反復(fù)，目前通常再給予一個(gè)療程的干擾素或拉米夫定。長(zhǎng)期服用ADV未發(fā)現(xiàn)人體毒性及病毒耐藥性?！　⊙芯堪l(fā)現(xiàn)，ADV能有效促進(jìn)病人生化學(xué)改善并抑制HBV復(fù)制。因此對(duì)慢性乙肝病人，ADV的推薦劑量是10mg/天。ADV是一種新的核苷酸類(lèi)抗病毒藥物，它口服有效，具有良好的抑制乙型肝炎病毒的作用。但是，在HBV發(fā)生變異后，仍繼續(xù)使用拉米夫定的病人中，有近三分之一在今后的三、四年中，還能保持血清生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)的改善。而且隨著用藥時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生變異的危險(xiǎn)越大。遺憾的是，本藥停藥后易復(fù)發(fā)，大部分病人在停藥1年后可見(jiàn)血清學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)的反跳。因而對(duì)于那些有干擾素治療反指征或易產(chǎn)生干擾素副反應(yīng)的病人，拉米夫定不失為一個(gè)極好的選擇?！　±追蚨ā　±追蚨ㄊ?0年代后期出現(xiàn)的一種治療慢性HBV感染的新藥。據(jù)國(guó)外報(bào)道，“每周3次，每次3～6MU，十二個(gè)月為一個(gè)療程”是α干擾素治療HBeAg陰性慢乙肝最合適的劑量和療程。數(shù)據(jù)顯示，該藥停藥后的長(zhǎng)期有效率只有10%～15%。研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的α干擾素治療，療程結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)血清學(xué)及病毒學(xué)有效率高達(dá)60%～90%。由于在HBeAg陰性慢乙肝的治療過(guò)程中以及停藥后的一段時(shí)間內(nèi)患者體內(nèi)都在不斷進(jìn)行著生化和病毒學(xué)的變化，故評(píng)價(jià)藥效的最佳時(shí)機(jī)是在停藥12個(gè)月之后。因此，HBeAg陰性慢乙肝的治療目標(biāo)可定為肝酶的持續(xù)正常和HBV DNA的低水平。因?yàn)閮H有少數(shù)病人(約20%～25%)在長(zhǎng)期藥物治療后有HBsAg的消失?！　BeAg陰性慢乙肝的診斷指標(biāo)為：　　(1) 血ALT升高()，這是肝細(xì)胞受損的證據(jù)；　　(2) 血HBV DNA升高(105cp/ml，105cp/ml)，可確定乙肝病毒有活動(dòng)性復(fù)制以及HBV誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷；　　(3) 排除其它可能引起上述變化的肝臟病變；　　(4) 組織學(xué)發(fā)現(xiàn)肝臟有輕中度炎癥壞死等慢性乙肝病變表現(xiàn)?！　∫?、HBeAg陰性慢乙肝用藥指征、治療目標(biāo)、停藥指征及療效評(píng)價(jià)　　所有的HBeAg陰性慢乙肝病人都需要接受治療?！　≡谝腋瘟餍袇^(qū)，那些通過(guò)母子感染或在兒童早期感染乙肝病毒，尤其是基因型為B型或D型的乙肝病人中，HBeAg陰性慢乙肝占了多數(shù)。同為HBeAg()，患者體內(nèi)HBV的復(fù)制能力卻可能有很大不同：一些病人體內(nèi)有大量的HBV病毒復(fù)制