【正文】 六、驗(yàn) 證*5701 企業(yè)是否有驗(yàn)證總計(jì)劃，進(jìn)行藥品生產(chǎn)驗(yàn)證，是否根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象建立驗(yàn)證小組，提出驗(yàn)證項(xiàng)目，制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施。1. 查相關(guān)的管理文件，應(yīng)規(guī)定健康體檢工作的主管部門（或?qū)Ｈ素?fù)責(zé)）、體檢對(duì)象、體檢項(xiàng)目、體檢不合格人員的處理、體檢造冊(cè)登記、體檢檔案的建立等內(nèi)容。5601 藥品生產(chǎn)人員是否有健康檔案，直接接觸藥品的生產(chǎn)人員是否每年至少體檢一次。3. 清潔劑、消毒劑的選擇。1. 相關(guān)的管理文件及操作規(guī)程。4. 無(wú)上述風(fēng)險(xiǎn)而不得不裸手操作時(shí)，手部是否經(jīng)常消毒，現(xiàn)場(chǎng)是否有消毒設(shè)備，有無(wú)書(shū)面規(guī)程，查執(zhí)行情況。2. 現(xiàn)場(chǎng)是否有使用化妝品、佩帶飾物、裸手直接接觸藥品的現(xiàn)象。5401 進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的人員是否化妝和佩帶飾物，是否裸手直接接觸藥品，100級(jí)潔凈室（區(qū)）是否裸手操作，不可避免時(shí)手部是否及時(shí)消毒。1. 衛(wèi)生教育的相關(guān)管理文件。3. 現(xiàn)場(chǎng)檢查對(duì)外來(lái)人員進(jìn)行監(jiān)督、指導(dǎo)的執(zhí)行情況。1. 進(jìn)入潔凈區(qū)人員數(shù)量應(yīng)有限定。8. 特殊品種、特殊要求或從事陽(yáng)性菌操作的工作服的清洗是否有必要的防污染措施。6. 清洗、消毒或滅菌的時(shí)間及使用期限的標(biāo)識(shí)。4. 10，000級(jí)以上無(wú)菌操作區(qū)使用的工作服應(yīng)在10，000級(jí)洗衣間清洗、并經(jīng)滅菌后送入無(wú)菌區(qū)操作。2. 300，000級(jí)的潔凈工作服可在非潔凈室（區(qū)）洗衣房?jī)?nèi)洗滌、干燥、整理。5204 100，000級(jí)以上區(qū)域的潔凈工作服是否在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時(shí)是否按要求滅菌。2. 現(xiàn)場(chǎng)查看穿戴方式及式樣是否合理。5202 無(wú)菌工作服的式樣及穿戴方式是否能包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。2. 不同潔凈要求工作服的選材是否合理。結(jié)晶工作服的質(zhì)地是否光滑、不產(chǎn)生靜電，不脫落纖維和顆粒物。3. 有相應(yīng)的衛(wèi)生管理及清潔規(guī)程，有專人負(fù)責(zé)清潔。1. 盥洗間應(yīng)有冷熱水、洗滌劑/消毒劑，并安裝烘手器，方便人員清潔及手消毒。2. 吸煙、喝飲料及存放食品等個(gè)人雜物僅限于生產(chǎn)區(qū)外的指定場(chǎng)所。5001 生產(chǎn)區(qū)是否存放非生產(chǎn)物品和個(gè)人雜物，生產(chǎn)中的廢棄物是否及時(shí)處理。3. 不同潔凈區(qū)域或操作間是否有相應(yīng)的清潔規(guī)程，清潔規(guī)程的內(nèi)容是否齊全、具有可操作性。1. 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立相應(yīng)的衛(wèi)生規(guī)程，包括人員、設(shè)備、廠房、容器、衛(wèi)生間、潔具間、清洗間、生產(chǎn)過(guò)程中設(shè)備和管路的清潔和消毒等（參見(jiàn)清潔驗(yàn)證的內(nèi)容）。8. 使用甲醛作為滅菌劑時(shí)，應(yīng)對(duì)設(shè)備、容器表面的甲醛殘留物進(jìn)行檢測(cè)。6. 無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)備清潔完成后，應(yīng)將設(shè)備或管路中的水排空，必要時(shí)做干燥處理。4. 本批原料藥生產(chǎn)時(shí)，必須記錄通用設(shè)備中前批產(chǎn)品的品種、批號(hào)及日期，以方便對(duì)可能的交叉污染進(jìn)行追溯調(diào)查。2. 在同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一品種時(shí)，應(yīng)在規(guī)定的批次間隔內(nèi)對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔。4902 是否按生產(chǎn)要求可空氣潔凈級(jí)別制定設(shè)備清潔規(guī)程，內(nèi)容是否包括：清潔方法、程序、間隔時(shí)間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點(diǎn)。 已清潔設(shè)備可保留的最長(zhǎng)時(shí)間，在再次使用前，對(duì)設(shè)備進(jìn)行再清潔的方法； 規(guī)定清潔后設(shè)備中殘留量可接受的標(biāo)準(zhǔn)，并說(shuō)明理由。2. 視實(shí)際情況，車間不一定設(shè)廢物間，但需使用有醒目標(biāo)志的適當(dāng)容器，對(duì)生產(chǎn)中的廢棄物及時(shí)處理。1. 應(yīng)制訂原料藥和中間體生產(chǎn)時(shí)必須遵循的清潔規(guī)程。7. 批包裝記錄中應(yīng)附一張已打印批號(hào)的標(biāo)簽的樣本，如包裝過(guò)程中使用了二個(gè)不同批號(hào)的標(biāo)簽，則應(yīng)分別各附一張樣本。5. 按規(guī)程進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。3. 查是否有已打批號(hào)或包裝過(guò)程中出現(xiàn)的廢標(biāo)簽的處理規(guī)程。2. 查領(lǐng)、用、退回、銷毀數(shù)量是否納入批生產(chǎn)記錄中。4704 印有批號(hào)的殘損標(biāo)簽或剩余標(biāo)簽是否由專人銷毀，是否有記數(shù)，發(fā)放、使用、銷毀是否有記錄。4703 標(biāo)簽是否記數(shù)發(fā)放，由領(lǐng)用人核對(duì)、簽名。2. 專人專庫(kù)或?qū)９裆湘i。4702 標(biāo)簽、使用說(shuō)明書(shū)是否按品種、規(guī)格專柜（庫(kù)）存放，是否憑批包裝指令發(fā)放，是否按照實(shí)際需要量領(lǐng)取。3. 訂貨合同須附標(biāo)準(zhǔn)，驗(yàn)收時(shí)須質(zhì)量管理部門專人核對(duì)。1. 相關(guān)的管理文件。*4602 標(biāo)簽、使用說(shuō)明書(shū)是否經(jīng)質(zhì)量管理部門校對(duì)無(wú)誤后印制、發(fā)放、使用。3. 建立標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)，包括文字內(nèi)容、顏色裝飾性內(nèi)容、紙質(zhì)、核對(duì)用編碼或計(jì)算機(jī)條碼等。1. 原料藥無(wú)使用說(shuō)明書(shū)，但有紙盒、小紙箱等印刷包裝材料，后者采用與標(biāo)簽管理相同的原則（以下略）。*4601 藥品標(biāo)簽、使用說(shuō)明書(shū)是否與藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的內(nèi)容、式樣、文字相一致。4. 儲(chǔ)存過(guò)程中發(fā)生特殊情況時(shí)需復(fù)檢。2. 對(duì)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析、檢查復(fù)檢期及貯存期的制訂的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。4501 物料是否在規(guī)定的有效期/貯存期內(nèi)使用，到有效期時(shí)，是否按規(guī)定復(fù)驗(yàn)；儲(chǔ)存期內(nèi)如有特殊情況是否及時(shí)復(fù)驗(yàn)。2. 驗(yàn)收、入庫(kù)、發(fā)放記錄；帳、物、卡相符情況。4409 易燃、易爆和其他危險(xiǎn)品是否按規(guī)定驗(yàn)收、儲(chǔ)存、保管。3. 有無(wú)購(gòu)入批件，驗(yàn)收、入庫(kù)、領(lǐng)用、發(fā)放記錄。1. 相關(guān)管理文件。5. 中藥材見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》。3. 揮發(fā)性物料的貯存是否設(shè)專庫(kù)、有排風(fēng)設(shè)施，其貯存條件應(yīng)能避免其污染其他物料。1. 固體、液體原料應(yīng)分開(kāi)儲(chǔ)存。4. 查相關(guān)的管理文件和記錄，看不符合貯存條件的物料如何處理。2. 是否按規(guī)定的貯存條件存放，是否超過(guò)規(guī)定的存放時(shí)限。4301 有特殊要求的物料、中間產(chǎn)品和成品是否按規(guī)定條件儲(chǔ)存。2. 應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)識(shí)（色標(biāo)管理）。*4202 不合格的物料是否專區(qū)存放，是否有易于識(shí)別的明顯標(biāo)志，并按有關(guān)規(guī)定及時(shí)處理。4. 退貨是否有效隔離并有相應(yīng)處理及記錄。2. 分區(qū)管理的設(shè)施、條件和標(biāo)識(shí)。4201 待驗(yàn)、合格、不合格物料是否嚴(yán)格管理。1. 根據(jù)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的供貨商清單，抽查進(jìn)貨貨源。3903 進(jìn)口原料藥、中藥材、中藥飲片是否有口岸檢驗(yàn)所的藥品檢驗(yàn)報(bào)告。在物料到貨驗(yàn)收時(shí)，如對(duì)容器、標(biāo)簽和批號(hào)的現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)與合同和檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)不符時(shí)，應(yīng)報(bào)告質(zhì)量及物料部門及時(shí)處理。4. 留樣觀察樣品的登記和貯存。2. 購(gòu)進(jìn)物料時(shí)，是否附供貨商的質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。3902 原料、輔料是否按批取樣檢驗(yàn)。3. 國(guó)家管理的內(nèi)包裝材料的生產(chǎn)企業(yè)，國(guó)家批準(zhǔn)生產(chǎn)的許可證和生產(chǎn)批件。1. 原、輔料藥國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4. 實(shí)施計(jì)算機(jī)物料管理系統(tǒng)的企業(yè)，檢查系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告。2. 檢查原料藥生產(chǎn)企業(yè)是否設(shè)有代碼系統(tǒng)，以便于區(qū)別物料名稱相同、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)格不同的物料，有利于實(shí)現(xiàn)GMP消除混淆和差錯(cuò)的基本目標(biāo)。1. 制藥企業(yè)物料的標(biāo)識(shí)通常包括三個(gè)要素：品名、代碼（相當(dāng)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/規(guī)格）和批號(hào)（一些要求較低的包裝材料或大宗物料可酌情設(shè)編號(hào)），實(shí)行計(jì)算機(jī)管理的還需要設(shè)條形碼。 物料的使用采用“Firstin Firstout”，即“先進(jìn)先出”的方法。 上述購(gòu)進(jìn)的物料與已入庫(kù)物料（如溶劑或儲(chǔ)槽中的物料）混合前，應(yīng)按規(guī)定驗(yàn)收、檢驗(yàn)，合格后方可放行。 物料部門應(yīng)建立庫(kù)卡，物料臺(tái)帳等，物料存放位置應(yīng)與庫(kù)卡上標(biāo)明的一致。 物料采購(gòu)合同應(yīng)有名稱、規(guī)格/標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)量、包裝要求等內(nèi)容。 鼓勵(lì)將供貨商作為物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)附加項(xiàng)目來(lái)處理，關(guān)鍵物料不得從未經(jīng)審計(jì)的供貨商處進(jìn)貨，供貨商改變時(shí)，需經(jīng)質(zhì)量管理部門認(rèn)可。 供貨能力，企業(yè)信譽(yù)等。生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)批件、批準(zhǔn)文號(hào)、注冊(cè)生產(chǎn)地址、檢驗(yàn)報(bào)告單、《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》等。2. 由物料部門與質(zhì)量管理部門一起承擔(dān)供貨商審計(jì)工作，審計(jì)的重點(diǎn)是關(guān)鍵物料的供貨商。1. 供貨商審計(jì)：應(yīng)根據(jù)物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)從經(jīng)質(zhì)量管理部門核準(zhǔn)的一個(gè)或多個(gè)供貨商處采購(gòu)物料。3. 查設(shè)備管理檔案（參見(jiàn)3501條）。1. 查設(shè)備管理文件，看是否建立了設(shè)備臺(tái)帳、檔案并對(duì)設(shè)備進(jìn)行編號(hào)管理。3. 過(guò)濾凈化后的干燥用空氣所含微粒和微生物數(shù)應(yīng)符合規(guī)定的空氣潔凈級(jí)別要求。1. 現(xiàn)場(chǎng)檢查非滅菌藥品干燥設(shè)備進(jìn)風(fēng)口的過(guò)濾裝置。4. 應(yīng)設(shè)專人負(fù)責(zé)，規(guī)定維護(hù)、保養(yǎng)、檢修的周期。2. 設(shè)備檔案。設(shè)備安裝、維修、保養(yǎng)的操作是否影響產(chǎn)品的質(zhì)量。2. 多品種原料藥車間長(zhǎng)期閑置的設(shè)備，應(yīng)使用“閑置設(shè)備”的標(biāo)示牌。3601 生產(chǎn)設(shè)備是否有明顯的狀態(tài)標(biāo)志。5. 不得使用不符合校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的儀器。4. 檢查是否按國(guó)家規(guī)定，定期進(jìn)行校準(zhǔn)、校驗(yàn)。2. 建立計(jì)量檢測(cè)的臺(tái)帳、登記、檔案，關(guān)鍵設(shè)備校驗(yàn)的有效狀態(tài)應(yīng)有據(jù)可查。1. 查相關(guān)的計(jì)量技術(shù)資料和管理文件。查制水系統(tǒng)的驗(yàn)證報(bào)告。7. 查系統(tǒng)工作日志，看出現(xiàn)偏差時(shí)采取什么糾偏措施。5. 注射用水系統(tǒng)宜設(shè)在線清洗、滅菌系統(tǒng)。注射用水總出水口不宜設(shè)除菌過(guò)濾器，如因產(chǎn)品工藝確實(shí)需要設(shè)置時(shí)，應(yīng)靠近使用點(diǎn)并定期更換，更換頻率根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果確定。2. 貯罐應(yīng)有人工清洗口。1. 儲(chǔ)罐和輸送管道所用材質(zhì)，應(yīng)無(wú)毒，耐腐蝕，內(nèi)壁光滑，不得對(duì)工藝用水造成污染。3. 檢查系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告或水質(zhì)數(shù)據(jù)年度匯總報(bào)告。1. 儲(chǔ)存是否采用80℃以上保溫、65℃以上循環(huán)或4℃以下存放；儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。6. 檢查系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告或水質(zhì)數(shù)據(jù)年度匯總報(bào)告。4. 儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝疏水性過(guò)濾器，貯罐水位顯示方式應(yīng)能防止污染。2. 注意檢查系統(tǒng)清潔、消毒方法、頻率及日常監(jiān)控結(jié)果。1. 檢查純化水系統(tǒng)運(yùn)行監(jiān)控的SOP，看是否有工藝流程示意圖，標(biāo)明純化水制備、儲(chǔ)存和使用回路?，F(xiàn)場(chǎng)檢查，標(biāo)志方法應(yīng)醒目、準(zhǔn)確。2. 現(xiàn)場(chǎng)檢查。3208 生產(chǎn)過(guò)程中是否避免使用易碎、易脫屑、易長(zhǎng)霉的器具，使用篩網(wǎng)時(shí)是否有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。3206 設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等是否對(duì)藥品或容器造成污染。2. 查濾材材質(zhì)的證明材料，過(guò)濾裝置是否吸附要去組分、釋放異物。3205 過(guò)濾器材是否吸附藥液組分和釋放異物，是否采用已禁止使用的石棉過(guò)濾器材。2. 材質(zhì)證明文件。3204 與藥液直接接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門、輸送泵等是否采用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路的安裝是否盡量減少連（焊）接處。3. 參見(jiàn)3101條的說(shuō)明。1. 檢查設(shè)備說(shuō)明書(shū)中材質(zhì)說(shuō)明，是否適用于所生產(chǎn)的原料藥。3. 自動(dòng)監(jiān)測(cè)記錄是否納入批生產(chǎn)記錄。1. 根據(jù)滅菌柜的容量計(jì)算理論批次量和實(shí)際的生產(chǎn)批量，檢查能否在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)完成滅菌。 工藝設(shè)備應(yīng)在生產(chǎn)工藝規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行。 清洗、消毒/滅菌的方法和周期，不能移動(dòng)的設(shè)備應(yīng)有在線清洗的設(shè)施。6. 檢查與產(chǎn)品直接接觸的離心袋的清潔和使用規(guī)程；檢查出料、輸送軟管（尤其是輸送粉料的軟管）、干燥設(shè)備、泵的安裝/連接情況，評(píng)估它們對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的可能影響。4. 檢查企業(yè)使用敞口設(shè)備或開(kāi)啟設(shè)備時(shí)，是否有適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。2. 原料藥生產(chǎn)用設(shè)備應(yīng)設(shè)計(jì)合理并有足夠的大小，安裝位置應(yīng)方便使用、清潔、消毒和日常保養(yǎng)。三、設(shè) 備3101 設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝是否符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，是否便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，是否能防止差錯(cuò)和減少污染。5. 委托協(xié)議書(shū)、委托檢驗(yàn)監(jiān)控管理文件。4. 委托檢驗(yàn)時(shí)被委托方的試驗(yàn)設(shè)施及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定的證明文件。2. 實(shí)驗(yàn)設(shè)施符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定的證明文件。3001 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房是否與其他區(qū)域嚴(yán)格分開(kāi)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是否符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。1. 按儀器、儀表技術(shù)數(shù)據(jù)的要求安放。這些試驗(yàn)均應(yīng)有書(shū)面數(shù)據(jù)，并有防止污染的措施。2. 半無(wú)菌要求的抗生素生物檢定（效價(jià)測(cè)定），應(yīng)為獨(dú)立的試驗(yàn)室。2802 生物檢定、微生物限度檢查是否分室進(jìn)行。3. 捕塵設(shè)施有無(wú)防止空氣倒流設(shè)施。1. 查空氣潔凈度級(jí)別監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，看是否與生產(chǎn)要求一致。9. 檢查取樣室/設(shè)施、位置、條件。7. 現(xiàn)場(chǎng)考察儲(chǔ)存條件，必須滿足物料、成品的儲(chǔ)存要求。5. 特殊儲(chǔ)存條件及管理文件。3. 照明、通風(fēng)設(shè)施，溫、濕度控制管理文件。1. 倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)平面布局圖。倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的溫度、濕度控制是否符合儲(chǔ)存要求，并定期監(jiān)測(cè)。3. 檢查記錄，并對(duì)在超出限度時(shí)采取的措施進(jìn)行評(píng)估。1. 應(yīng)當(dāng)有這些公用設(shè)施的系統(tǒng)圖并有相應(yīng)的管理和操作文件。6. 參見(jiàn)1501～1503條的說(shuō)明。4. 產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）、工序，能否保持相對(duì)負(fù)壓。2. 產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）和工序的捕、吸塵設(shè)施。非無(wú)菌藥品空氣潔凈度級(jí)別相同的區(qū)域，產(chǎn)塵量大的操作室是否保持相對(duì)負(fù)壓。（ICH的有關(guān)要求）*2401 產(chǎn)塵量大的操作區(qū)是否有防塵、捕塵設(shè)施。3. 查驗(yàn)證資料。1. 與其他藥品使用的設(shè)備、空氣凈化系統(tǒng)分開(kāi)。3. 生產(chǎn)性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放應(yīng)經(jīng)過(guò)凈化處理。1. 與其他類藥品生產(chǎn)廠房分開(kāi)。2. 是否使用獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)和專用設(shè)備。*2002 生產(chǎn)β－內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品與其他類藥品生產(chǎn)區(qū)域是否嚴(yán)格分開(kāi)，使用專用設(shè)備和獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。4. 排出室外的廢氣、廢物和廢水的凈化處理設(shè)施及驗(yàn)證。2. 獨(dú)立的設(shè)施、空氣凈化系統(tǒng)。*2001 生產(chǎn)青霉素等高致敏性藥品是否使用獨(dú)立建筑物，使用獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，其分裝室是否保持相對(duì)負(fù)壓，分裝室排至室外的廢氣是否經(jīng)凈化處理并符合要求，分裝室排風(fēng)口是否遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口。2. 進(jìn)入不同空氣清潔度等級(jí)的潔凈室（區(qū)）內(nèi)的人員和物料，布局應(yīng)保證其合理性。*1903 潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間是否設(shè)置緩沖設(shè)施，潔凈室（區(qū)）人流、物流走向是否合理。如傳送設(shè)備在各級(jí)潔凈區(qū)域內(nèi)各自循環(huán)，不作缺陷項(xiàng)論處。*1902 10，000級(jí)潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設(shè)備是否穿越較低級(jí)別的區(qū)域。6. 無(wú)菌操作的100級(jí)潔凈室（區(qū)）內(nèi)不得設(shè)置地漏，無(wú)菌操作的10，000級(jí)區(qū)應(yīng)避免設(shè)置水池和地漏。4. 企業(yè)地漏的常見(jiàn)缺陷：水槽及蓋杯過(guò)小、