【正文】 ～30%，但停藥后大都能自行消退。幾乎所有類型的變態(tài)反應(yīng)在應(yīng)用抗菌藥物時皆能遇到：(1)過敏性休克(屬Ⅰ型變態(tài)反應(yīng))，多見于青霉素類及鏈霉素；(2)溶血性貧血(屬Ⅱ型變態(tài)反應(yīng))，青霉素類及頭孢菌素類均能引起，但少見，往往不合并其它過敏反應(yīng)；(3)血清病反應(yīng)(屬Ⅲ型變態(tài)反應(yīng))，多見于青霉素類；其它類抗菌藥物偶可引起血管神經(jīng)性水腫；藥物熱也可歸于此類；(4)接觸性皮炎(屬Ⅳ變態(tài)反應(yīng))，常見于制藥廠工人。二重感染的致病菌常見金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌及白色念珠菌等,這類感染因耐藥而很難控制，且有較高的死亡率。其發(fā)生率約為2%～3%。也有不少患者口服大環(huán)內(nèi)酯類藥物，特別是無味紅霉素而致急性黃色肝萎縮。有的醫(yī)生應(yīng)用三代頭孢口服治療腸道感染，反而引起腹瀉加重。：多見惡心、嘔吐、腹脹、便秘等，幾乎所有抗菌藥物都可引起。溶血性貧血可以發(fā)生于應(yīng)用青霉素類、頭孢菌素類、氯霉素及兩性霉素等藥。包括白細胞及粒細胞減少、血小板減少及全血系統(tǒng)減少即再生障礙性貧血。大劑量氨基糖苷類臨床應(yīng)用，尤與肌松劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉藥等合用，可致神經(jīng)肌肉傳導阻滯而發(fā)生肢體癱瘓，甚至呼吸暫停等，最近有報道林可霉素亦有肢體癱瘓的不良反應(yīng)。四環(huán)素可致良性顱壓增高癥。引起耳毒性作用分兩類：(1)前庭功能損害，主要表現(xiàn)為眩暈和平衡失調(diào)，毒性頻度為鏈霉素慶大霉素新霉素妥布霉素奈替霉素；(2)耳蝸神經(jīng)損害，造成耳聾，毒性頻度為新霉素卡那霉素紫霉素慶大霉素丁胺卡那鏈霉素妥布霉素。：中樞神經(jīng)系統(tǒng)、聽力、視力、周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變以及神經(jīng)肌肉傳導阻滯作用等。多粘菌素類、抗真菌類、兩性霉素Ｂ都有較強腎毒性；β內(nèi)酰胺類中除頭孢噻啶對腎毒性明顯外,一般腎毒性作用輕微，主要為過敏反應(yīng)；四環(huán)素類藥物引起腎損害與劑量和原來腎功能有關(guān)。腎損害最常見于氨基糖苷類抗菌藥物，與劑量和病程有關(guān)，偶為過敏所致。有報道25%的急慢性腎功能衰竭由藥物引起。主要機制為：(1)藥物干擾肝細胞的代謝過程，肝內(nèi)膽汁淤積；(2)通過有毒物質(zhì)破壞肝細胞，導致肝細胞壞死；(3)通過免疫反應(yīng)等致肝細胞損傷；(4)干擾肝臟血液供應(yīng)和破壞血管結(jié)構(gòu)，導致肝血管病變；(5)通過誘變的致癌作用而導致肝腫瘤。二、常見抗菌藥物的不良反應(yīng)：通?？咕幬镂蘸蠼?jīng)肝臟代謝，抗菌藥物所致的肝臟損害約占ADR的24%～26%。主要指與藥物常規(guī)藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)，通常難以預測，在藥物毒性研究中也難以發(fā)現(xiàn)，一般與劑量無關(guān)，發(fā)生率較低，但死亡率較高。藥物影響體內(nèi)離子平衡和靶器官的敏感性過強也屬于此類。其特點是可預測性，程度輕重與劑量有關(guān)，發(fā)生率較高而死亡率較低。，又稱量變型異常。一、藥物不良反應(yīng)的含義和分類藥物不良反應(yīng)是指藥物在正常用法和用量時所產(chǎn)生的與用藥目的無關(guān)和對機體有害的反應(yīng)，包括副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、后遺反應(yīng)、過敏反應(yīng)、致畸、致癌和致突變作用。耐藥監(jiān)測可以彌補由于細菌報告不能及時獲得的缺陷，在大量、長期耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)中總結(jié)出本地區(qū)、本單位主要致病菌的耐藥規(guī)律，制定出合理的治療方案，這對降低細菌耐藥率、有效控制醫(yī)院感染具重要意義。對產(chǎn)堿桿菌的敏感性較高的抗生素是亞胺培南、頭孢派酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦和頭孢他啶，敏感性分別為93%、92%、82%和80%。對黃桿菌敏感性較高的抗生素有頭孢哌酮/舒巴坦（85%）。伯克霍爾德菌、黃桿菌、產(chǎn)堿桿菌廣泛存在于大自然和醫(yī)院環(huán)境中，極易引起免疫力低下患者的感染，這些細菌大多存在多種耐藥機制，因此臨床治療難度大，死亡率高。在耐藥監(jiān)測中，不僅要重視引起醫(yī)院感染的主要致病菌和可引起爆發(fā)流行的危險菌，采取措施降低或控制其耐藥性的增長，而且對一些亞流行菌株和潛在的耐藥問題更應(yīng)重視，把潛在的流行消滅在爆發(fā)之前。監(jiān)測結(jié)果提示對嗜麥芽窄食單胞菌敏感性最高的藥品是替卡西林/棒酸、頭孢哌酮/舒巴坦和頭孢他啶，敏感率分別為100%、87%%。頭孢哌酮/舒巴坦的敏感率有較大幅度下降，自1996年的88%至2001年為69%。對頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮的敏感性均在4055%不等。按2001年NPRS的監(jiān)測結(jié)果顯示：對綠膿假單胞菌敏感的藥品的順序是阿米卡星（83%）、哌拉西林/他唑巴坦（81%）、頭孢他啶（79%）、亞胺培南（75%）、頭孢哌酮/舒巴坦（73%）、頭孢吡肟（71%）。五、非發(fā)酵革蘭陰性桿菌在中國的耐藥現(xiàn)狀近年來非發(fā)酵革蘭陰性桿菌在醫(yī)院感染中呈上升趨勢，%%，綠膿假單胞菌醫(yī)院感染為致病菌的第一位，也是非發(fā)酵革蘭陰性桿菌感染的第一位，%%；%；%。其他它抗生素如頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢曲松的敏感率已低至40%60%。7年耐藥監(jiān)測結(jié)果表明：對陰溝腸桿菌敏感性最高的是亞胺培南，敏感率分別波動在98%96%之間。隨著三代頭孢菌素的廣泛應(yīng)用，產(chǎn)ESBLs菌株檢出率逐年增高，由于ESBL是質(zhì)粒介導的，可通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導、接合轉(zhuǎn)移等方式傳遞而造成耐藥菌流行，因此控制三代頭孢菌素的使用可有效抑制ESBLs的產(chǎn)生。喹諾酮藥物不能作為院內(nèi)大腸埃希菌感染的經(jīng)驗用藥。哌拉西林/他唑巴坦的敏感性比單哌拉西林明顯增效，敏感性由30%升至83%。在7年所收集的1861株大腸埃希菌中，亞胺培南敏感性始終在96%%之間居首位。1994年ESBLs分別為10%和12%；2000年分別為25%和30%；%%。 腸球菌對青霉素類低水平耐藥，對頭孢菌素天然耐藥。%、%，屎腸球菌則為5%和3%。腸球菌的主要耐藥問題是耐萬古霉素的腸球菌（VRE）和高耐氨基糖苷類的菌株（HLAR）。二、腸球菌自1984年自成腸球菌屬，有18個種，與人類疾病有關(guān)的是糞腸球菌和屎腸球菌，糞腸球菌約占80%，屎腸球菌占20%。在中國用于MRSA治療的藥物主要有糖肽類藥，萬古霉素和替考拉寧，還有鏈陽霉素和利奈唑烷。MRS的耐藥機制是由于mecA基因編碼了對β內(nèi)酰胺藥低親和力的蛋白PBP2a取代了固有的青霉素結(jié)合蛋白PBPs。MRS在住院病人中分離率可達8092%。本文對我國7年耐藥監(jiān)測中主要的致病菌的耐藥機制及體外試驗支持的用藥方案作一回顧。新型抗生素Telithromycin(HMR 3647)、鏈陽霉素(Streptogramin)等都有較強抗陽性球菌作用，也可選用。我國目前PRSP的發(fā)生率已上升到2040%，%～20%，一般PISP感染仍可用青霉素G治療，劑量應(yīng)比常用量適當增加。如臺灣省用大環(huán)內(nèi)酯類作為治療呼吸道感染的一線藥物導致所分離的PRSP對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥率高達98%。PRSP分離率上升與β內(nèi)酰胺類抗生素如頭孢菌素與非β內(nèi)酰胺類抗生素如大環(huán)內(nèi)酯類等抗生素大量使用及某些治療方案不合理有很大關(guān)系，例如頭孢曲松對PRSP有很強抗菌作用，但如單劑治療，使治療后的血藥濃度雖高于抗敏感肺炎鏈球菌，但低于抗耐藥肺炎鏈球菌的濃度，這樣治療呼吸道感染結(jié)果頭孢曲松治療組的PRSP分離率明顯高于對照組阿莫西林/克拉維酸10天治療后的PRSP分離率。以后世界各地都不斷分離到PRSP，并使其成為耐藥陽性球菌感染中引人注目的焦點之一。如臨床腸球菌感染病情屬中、輕度、對青霉素、氨芐青霉素仍有一定敏感度可先用大劑量青霉素或氨芐青霉素聯(lián)合氨基糖苷類治療，必要時才改用或聯(lián)用糖肽類抗生素。雖然美國與歐洲不少國家都分離到VRE與VREF，并有明顯增長趨勢，但值得慶幸的是1988～1989中國細菌耐藥檢測結(jié)果尚未發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥株，%%屎腸球菌中介株。目前各地腸球菌耐藥監(jiān)測研究中還存在著監(jiān)測方法標準化和提高準確度的問題。這些流行病學資料提示，VRE特別是VREF引起的感染已是臨床上十分嚴重的問題。萬古霉素耐藥屎腸球菌(VREF)耐藥程度比糞腸球菌高，%增至1993年的9%，有個別單位增至47%。但自1988年英國首先報道發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥腸球菌感染以后12年來世界各地都在報道分離到萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)?！　∧c球菌分類有14～15種之多，但從人類分離到的主要是糞腸球菌與屎腸球菌兩種，前者約占8090%，后者占5%～10%。也可以按照藥敏試驗結(jié)果選用對感染菌株敏感的抗菌藥物。MRSA感染如不及時有效控制，這種耐藥菌在院內(nèi)播散開來有可能導致局部病房或病區(qū)的暴發(fā)流行。由于院內(nèi)感染金葡菌中MRSA占著很高比例，因此多重耐藥金葡菌重癥院內(nèi)感染一時不能確診為MRSA，也應(yīng)考慮選用糖肽類抗生素，以便及時有效控制感染。因為正確的診斷是合理治療MRSA感染重要的保證。影響MRSA感染診斷的因素很多，紙片藥敏試驗檢出MRSA往往比瓊脂平皿二倍稀釋法假陽性高，用PCR技術(shù)檢測mecA基因法可確診是否為MRSA感染，PCR法與瓊脂平皿二倍稀釋法符合率較高，有條件的臨床檢驗實驗室應(yīng)建立PCR快速診斷MRSA技術(shù)。各地報道的MRSA發(fā)生率差異都較大，1999年JAC報道歐洲不同國家間MRSA發(fā)生率最低的不到1%，最高的可達80%；我國各地報道MRSA發(fā)生率也波動在20%～80%之間，2001年中華醫(yī)學雜志發(fā)表了中國細菌耐藥監(jiān)測研究結(jié)果，1998～%%，%%，%%，可見院內(nèi)感染病人中MRSA與MRSE發(fā)生率均明顯高于社區(qū)感染發(fā)生率?！　∪?、耐藥革蘭陽性球菌感染現(xiàn)狀與合理治療的重要性　　甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)引起的多重耐藥已是臨床上一個嚴重的問題，而且MRSA感染率也已比過去有明顯增高，%，到1996年上升為35%。發(fā)現(xiàn)存在van A基因的腸球菌除上表中所列的糞腸球菌，屎腸球菌，鳥腸球菌外，還有棉子糖腸球菌，堅韌腸球菌，孟氏腸球菌，雞腸球菌，酪黃腸球菌共8種，對判定Van B表型的萬古霉素MIC也作了修改，將原來的4～1000改為16～32(1028)mg/L；判定Van D表型的糖肽類MIC值為萬古霉素64mg/L，替考拉寧4mg/L?！　?999年Witte W對腸球菌耐糖肽類抗生素的基因分類增加為van A，van B，van C1，van C2，van C3，van D。近年來特別關(guān)注的是萬古霉素耐藥腸球菌的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展。腸球菌對氨基糖苷類的耐藥機制是由于氨基糖苷鈍化酶對氨基糖苷類抗生素修飾滅活。糞腸球菌對大多數(shù)β內(nèi)酰胺類耐藥是由于PBP1(105KDa)與PBP3(79KDa)親和力下降，并且在耐藥菌中PBP3(個別文獻中為PBP5)不但親和力下降并且有過量生產(chǎn)，這可能與臨床分離的對β內(nèi)酰胺類呈現(xiàn)高耐藥株的耐藥機制有關(guān)。腸球菌對青霉素的耐藥機制是由于PBPs與青霉素的親和力下降，使青霉素不能與靶位PBP結(jié)合。肺炎鏈球菌對β內(nèi)酰胺類以外的抗菌藥物的耐藥另有其它耐藥機制，如肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥可以是由一種專門編碼表達14與15員大環(huán)內(nèi)酯類流出泵蛋白基因mef(A)介導的，另外也可通過erm(B)基因表達甲基化酶，使23S rRNA甲基化，導致肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類(M)、林可霉素(L)與鏈陽霉素B(SB)(MLSB)耐藥。編碼表達這幾個PBP蛋白的基因為PBP1a、PBP2x、PBP2a與PBP2b，這些耐藥基因可在同種肺炎鏈球菌之間轉(zhuǎn)移，也可橫向轉(zhuǎn)移，如由肺炎鏈球菌把耐藥基因轉(zhuǎn)移至草綠色鏈球菌，則PBP2b基因起著重要的作用。敏感肺炎鏈球菌的PBP1a/1b，PBP2a/2x/2b都很容易被β內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合而失活。肺炎鏈球菌有6個PBPs。自80年代初開始報道肺炎鏈球菌對青霉素有耐藥株，以后各地陸續(xù)分離到耐青霉素肺炎鏈球菌，有的國家和地區(qū)肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥率已高達40%以上。近代研究表明除mecA為主要結(jié)構(gòu)基因外，femA，blaA分別在調(diào)控基因femI，femRI和blaI，blaRI作用下也有編碼產(chǎn)生PBP2a的可能性。MecA編碼表達PBP2a需有以下二個條件：①有β內(nèi)酰胺類抗生素存在；②在調(diào)控基因mecI與mecRI的作用下，mecI編碼產(chǎn)生mecI蛋白，是一個抑制子(repressor)；mecRI基因編碼產(chǎn)生MecRI蛋白，為輔助誘導因子(coinducer)。敏感的金黃色葡萄球菌有5個PBPs〔PBP1(87KDa)，PBP2(80KDa)，PBP3(75KDa)，PBP3 (70KDa)與PBP4(41KDa)〕，不具有78KDa的PBP2a。青霉素結(jié)合蛋白是細菌細胞壁合成過程中維持其生理功能不可缺少的酶蛋白系。但MRSA有著不同于一般產(chǎn)酶耐藥金葡菌的獨特耐藥機制。近年來還開始注意紅霉素耐藥β溶血性化膿性鏈球菌的發(fā)展，特別是耐大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類鏈陽霉素B的β溶血性化膿性鏈球菌的耐藥性發(fā)展。它們包括甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)，甲氧西林耐藥表皮葡萄球菌(MRSE)和甲氧西林耐藥溶血性葡萄球菌，后二種葡萄球菌因凝固酶陰性，又稱為耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)；青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)，萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)。80年代以后細菌耐藥性逐步升級，自80年代后期至90年代，人們對革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBLs)和染色體介導的Ⅰ型酶引起了注意，并對由于廣泛使用三代頭孢菌素引起的，對包括三代頭孢菌素在內(nèi)的多種抗生素耐藥的多重耐藥革蘭陰性桿菌的增加有所警惕。1940年青霉素G問世后，1951年就發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌能產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶滅活青霉素G而對青霉素G產(chǎn)生了耐藥性，此后60年代、70年代，細菌耐藥性主要表現(xiàn)為金黃色葡萄球菌和一般腸道革蘭陰性桿菌由于能產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶使青霉素類和一代頭孢菌素抗菌作用下降，同時也發(fā)現(xiàn)細菌能產(chǎn)生其它的酶，可滅活干擾細菌體內(nèi)蛋白合成的抗生素，形成對這些抗生素不同程度耐藥性。這樣就形成了細菌對抗菌藥的耐藥性，使本來有效的抗菌藥物在遇到耐藥菌引起的感染時療效下降甚至完全無效。自從微生物產(chǎn)生的這種抗生物質(zhì)被人類發(fā)現(xiàn)并被研制成抗菌藥物以來，人類開始介入了微生物之間的抗生斗爭。由于細菌能產(chǎn)生耐藥性，使一些本來很容易用常用抗菌藥物治愈的細菌性感染發(fā)展成為難治的耐藥菌感染，這不能不引起醫(yī)務(wù)人員和社會各界的重視。79 / 80耐藥篇耐藥球菌感染現(xiàn)狀和合理治療的重要性第七次全國感染病學術(shù)會議北京大學臨床藥理研究所 李家泰一、細菌耐藥性的產(chǎn)生及其發(fā)展概況　　引起臨床細菌性感染的致病菌包括需氧菌與厭氧菌，它們均分為革蘭陽性菌與革蘭陰性菌兩大類，每類又各分為球菌與桿菌。事實上，抗生素及