【正文】 （2）摘自GMP(200704) a)應(yīng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度控制、必要的濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境。在該設(shè)計(jì)過程中，車間平面布置和設(shè)備布置的思路如下。具體請(qǐng)參見工程圖紙圖——設(shè)備工藝流程圖。并且在該圖中，所有管道均應(yīng)標(biāo)明物料流向以及用到的輔助零部件。4 設(shè)備工藝流程圖設(shè)備工藝流程圖是指按照《GMP》2010版中所述藥品生產(chǎn)工藝流程，用設(shè)備把該流程表示出來，而且指明物料的流向，并輔以涉及的相關(guān)管道、泵以及閥門等等。達(dá)到理想的密封狀態(tài)，形成良好的吻合。廣泛應(yīng)用于給水和排水工程的深度處理。5000主要特點(diǎn)：用于發(fā)酵液、乳濁液及固型物含量為15％的懸浮液的分離，例如，油類：燃料油、潤滑油的再生，植物油的提純；化工類：膠乳分離，硝化甘油，苯酸（氨制造中）；制藥：青霉素，羅紅霉素等抗生素的提取，細(xì)菌、生物堿的提??；食品的分離，飲料，調(diào)味劑的分離。分離因數(shù)：重量（kg）：5304140轉(zhuǎn)鼓直徑(mm)密封、耐酸堿、耐壓選擇理由：結(jié)構(gòu)簡單，便于安裝、維修、轉(zhuǎn)運(yùn)。生產(chǎn)廠家：海寧市鹽官正浩過濾器材廠主要參數(shù)：流量（t/h）：5揚(yáng)程（m）：24翼輪直徑（mm）：150進(jìn)口管徑（mm）：DN：50 出口管徑（mm）：DN：40 電機(jī)功率（Kw）：電機(jī)轉(zhuǎn)速（r/min）：2850外形尺寸：520310330重量（kg）：42，拆卸方便，防震裝置，低噪音，高效率，可長時(shí)間運(yùn)轉(zhuǎn)，維修便利，對(duì)物料處理平緩柔和，符合藥品品衛(wèi)生要求。 　　 ：對(duì)設(shè)備安裝維修極為方便。 2．耐溫性：聚丙烯塑料熔點(diǎn)為164174℃，因此一般使用溫度可達(dá)1 10125℃。罐體設(shè)有視燈視鏡、攪拌裝置、入孔加料口、洗罐器、呼吸器、藥液入口、注射水入口、回流口、蒸汽入口、凝水出口、冷卻水入、出口、物料出口、排污口、取樣口、策問、液位裝置。軸的密封采用特殊的衛(wèi)生級(jí)機(jī)械密封，確保物料不受污染。罐體對(duì)外連接口采用衛(wèi)生快開接頭。 不銹鋼結(jié)晶罐生產(chǎn)單位：杭州圣亞機(jī)械閥業(yè)有限公司主要參數(shù)：公稱容量(L)：1000 內(nèi)鍋尺寸(Φ/mm)：1200 夾層尺寸(Φ/mm)：1300 夾套尺寸(Φ/mm)：1400 電機(jī)功率（KW）：4 攪拌轉(zhuǎn)速（r/min）：60120 減速機(jī)型號(hào) ：BLD 43主要特點(diǎn)：不銹鋼結(jié)晶罐根據(jù)用途不同，不銹鋼的材質(zhì)可采用進(jìn)口316L或304 制作，內(nèi)壁采用電解鏡面拋光或機(jī)械拋光，外壁采用304全焊接保溫結(jié)構(gòu)，外表面采用鏡面或亞光處理。攪拌器有錨式、框式、漿式、渦輪式,轉(zhuǎn)動(dòng)機(jī)構(gòu)可采用擺線針輪減速機(jī)、無級(jí)變速減速機(jī)、密封裝置可采用機(jī)械密封，加熱冷卻可采用夾套、半管、盤管結(jié)構(gòu)，加熱方式有蒸汽、電加熱、導(dǎo)熱油，以滿足耐酸、耐高溫、耐磨損、抗腐蝕等不同工作環(huán)境的工藝需要。 不銹鋼水解釜生產(chǎn)單位：南京諾禾機(jī)械制造有限公司主要參數(shù)：公稱容量(L)：1500 內(nèi)鍋尺寸(Φ/mm)：1300 夾套尺寸(Φ/mm)：1400 電機(jī)功率（KW）：4 攪拌轉(zhuǎn)速（r/min）：60100 減速機(jī)型號(hào) ：BLD 43主要特點(diǎn)：本設(shè)備主要用于醫(yī)藥、化工、食品、輕工等行業(yè)中的水解、中和、結(jié)晶、蒸餾蒸發(fā)、儲(chǔ)存等生產(chǎn)環(huán)節(jié)。用于本體聚合的，則釜內(nèi)不裝攪拌器，且不串聯(lián)。聚合反應(yīng)物由一個(gè)釜的下部進(jìn)入下一釜的上部。不銹鋼縮合釜的外壁常用碳鋼制成，內(nèi)襯不銹鋼，也有襯搪瓷的。一般是立式圓柱形高壓釜，帶有夾套，以便通入蒸汽或冷水來加熱或冷卻。[4] 選擇設(shè)備根據(jù)原料藥合成車間的工藝要求，要用到的設(shè)備有:反應(yīng)釜，水解釜，縮合釜，結(jié)晶釜，冷凝器，活性碳過濾釜，萃取設(shè)備，泵 設(shè)備型號(hào) 蒸汽加熱不銹鋼反應(yīng)釜生產(chǎn)單位：浙江大宇輕工機(jī)械有限公司 主要參數(shù)：公稱容量(L)：500 內(nèi)鍋尺寸(Φ/mm)：900 夾套尺寸(Φ/mm)：1000 電機(jī)功率（KW）：3 攪拌轉(zhuǎn)速（r/min）：60100 減速機(jī)型號(hào) ：BLD 32主要特點(diǎn)：是一種高效節(jié)能的反應(yīng)釜，采用優(yōu)質(zhì)的不銹鋼精制而成，具有耐壓、耐酸、耐腐蝕等良好的機(jī)械性能，具有不掛料，易清洗，升降溫快速，易控制、攪拌均勻，壽命長等突出特點(diǎn)，該反應(yīng)釜（專利號(hào)：），在相同的換熱面積下比常規(guī)反應(yīng)釜節(jié)能40％以上，廣泛用于人造板及化工醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品、冶金、涂料、合成纖維等行業(yè)。4）用于制劑生產(chǎn)的配料、混合、滅菌等主要設(shè)備和用于原料藥精制、干燥、包裝的設(shè)備，其容量盡可能與批量相適應(yīng)。2）設(shè)備的設(shè)計(jì)或選用應(yīng)能滿足產(chǎn)品驗(yàn)證的有關(guān)要求，合理設(shè)置有關(guān)參數(shù)的測試點(diǎn)。經(jīng)凈化處理后，氣體所含微粒和微生物應(yīng)符合規(guī)定的潔凈度要求。設(shè)備表面應(yīng)光潔，易清潔。（第七十八條）d）應(yīng)注意洗滌、清潔設(shè)備的選型和使用方式，以避免這類設(shè)備成為污染源。生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)還應(yīng)便于徹底清潔。為避免污染和交叉污染以及對(duì)藥品質(zhì)量的不利影響，設(shè)備的設(shè)計(jì)和布置應(yīng)能最大限度降低發(fā)生差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時(shí)進(jìn)行消毒或滅菌?？傊紫纫紤]設(shè)備的適用性，使用能達(dá)到藥品生產(chǎn)質(zhì)量的預(yù)期要求。大概一個(gè)半小時(shí)內(nèi)完成，=；3 設(shè)備選型設(shè)備選型是指根據(jù)年產(chǎn)量進(jìn)行物料衡算后，按照計(jì)算的結(jié)果去選擇處理能力與此相當(dāng)?shù)脑O(shè)備，以期進(jìn)行較高效益的生產(chǎn)，并為下一步設(shè)計(jì)作好基礎(chǔ)。1）萃取反應(yīng)操作一個(gè)半小時(shí)，2）過濾脫色過程為常溫操作，物料進(jìn)出口溫度都為25℃，主要是活性炭脫色釜的耗能?！妫?0℃－25℃）=；混合酸酐帶走的熱量為Q44=273g/mol81kJ/mol=103kJ?！?0kJ；103kJ，104kJ，進(jìn)料溫度為25℃，出料溫度為10℃；Q1=75kg2) 混合酸酐反應(yīng)的能量衡算進(jìn)料溫度25℃，進(jìn)雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽的料量75kg，向環(huán)境散熱Q=75kg0℃℃（90℃－25℃）=；HMDS帶走的熱量為Q44=214g/mol81kJ/mol=103kJ?！妫?）7ADCA反應(yīng)的能量衡算103kJ，104kJ，進(jìn)料溫度為25℃，出料溫度為90℃；Q1=60kg℃）H2O的定壓比熱— kJ/（kg℃）雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽的定壓比熱— kJ/（kg℃）頭孢拉定的定壓比熱— kJ/（kg本設(shè)計(jì)中有關(guān)物質(zhì)的熱力學(xué)數(shù)據(jù)：7ADCA的定壓比熱—（kg當(dāng)內(nèi)能、動(dòng)能、位能的變化量可以忽略且無軸功時(shí)，輸入系統(tǒng)的熱量與離開系統(tǒng)的熱量應(yīng)平衡，由此可得出傳熱設(shè)備的熱量平衡方程式:Q1＋Q2＋Q3=Q4＋Q5＋Q6式中：Q1—物料帶入設(shè)備的熱量，kJ；Q2—加熱劑或冷卻劑傳遞給設(shè)備及所處理物料的熱量或冷量，kJ；Q3—過程的熱效應(yīng)，kJ；Q4—物料帶出設(shè)備的熱量，kJ。此外熱負(fù)荷也是確定加熱劑或冷卻劑用量的依據(jù)。表6 過濾脫色的物料衡算輸入質(zhì)量（體積）輸出進(jìn)入下一步HMDSHMDS糖精糖精甲苯甲苯硅脂化的7ADCA硅脂化的7—ADCA二氯甲烷二氯甲烷雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽特戊酰氯特戊酰氯NaclNacl混合酸酐混合酸酐縮合物縮合物副產(chǎn)物副產(chǎn)物水水鹽酸鹽酸頭孢拉定頭孢拉定 結(jié)晶反應(yīng)的物料衡算假設(shè)結(jié)晶反應(yīng)的效率為99%。表5 萃取的物料衡算輸入質(zhì)量（體積）輸出進(jìn)入下一步廢液HMDSHMDS糖精糖精甲苯甲苯1743636L硅脂化的7ADCA硅脂化的7ADCA二氯甲烷220L二氯甲烷雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽特戊酰氯特戊酰氯NaclNacl混合酸酐混合酸酐縮合物縮合物副產(chǎn)物副產(chǎn)物水150L水鹽酸鹽酸頭孢拉定頭孢拉定 過濾脫色的物料衡算假設(shè)過濾效率為99%。所使用的鹽酸為37%，反應(yīng)程度為98%。表3 縮合反應(yīng)的物料衡算輸入質(zhì)量（體積）輸出進(jìn)入下一步HMDSHMDS糖精糖精甲苯甲苯硅脂化的7ADCA硅脂化的7ADCA二氯甲烷220L二氯甲烷220L雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽特戊酰氯特戊酰氯NaclNacl混合酸酐混合酸酐縮合物副產(chǎn)物 水解反應(yīng)的物料衡算該反應(yīng)不生產(chǎn)氣體副產(chǎn)物，只有有機(jī)副產(chǎn)物，所有沒有物料損失，所有物質(zhì)全部進(jìn)入下一步反應(yīng)。表2 混合酸酐制備的物料衡算輸入質(zhì)量（體積）輸出進(jìn)入下一步二氯甲烷220L二氯甲烷220L雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽75kg雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽特戊酰氯35L特戊酰氯混合酸酐混合酸酐Nacl 縮合反應(yīng)的物料衡算該反應(yīng)不生產(chǎn)氣體副產(chǎn)物，只有有機(jī)副產(chǎn)物，所有沒有物料損失，所有物質(zhì)全部進(jìn)入下一步反應(yīng)。表1 7ADCA硅脂化的物料衡算輸入質(zhì)量（體積）輸出進(jìn)入下一步損失7ADCA60kg硅脂化的7ADCA甲苯180L甲苯HMDS60LHMDS糖精糖精氨氣 混合酸酐制備的物料衡算，反應(yīng)程度為100%，由于中間沒有氣體副產(chǎn)物產(chǎn)生，所有物質(zhì)全部進(jìn)入下個(gè)反應(yīng)。 7ADCA硅脂化的物料衡算，反應(yīng)程度為100%，反應(yīng)有氣體生成，%。 物料衡算依據(jù)物料衡算方程 為進(jìn)行物料衡算，首先按分析的需要?jiǎng)澏刂企w；再選定衡算的物料質(zhì)量基準(zhǔn)，對(duì)于間歇操作常取一批原料或1kg原料，對(duì)于連續(xù)操作通常取單位時(shí)間處理的物料量。[6]硅脂化的7ADCA7ADCAHMDS混合酸酐水解反應(yīng)縮合前體酸鈉特戊酰氯 結(jié)晶水層萃取分離脫色 物料衡算物料衡算是所有工藝計(jì)算的基礎(chǔ)，通過物料衡算可確定設(shè)備容積、臺(tái)數(shù)、主要尺寸，同時(shí)可進(jìn)行熱量衡算、管路尺寸計(jì)算等等。加入濃鹽酸和水水解，然后分出水相，加入活性碳脫色，過濾。將雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽，二氯甲烷，加至反應(yīng)罐中，通氮?dú)?，降溫?℃，加入2，6二甲基吡啶，繼續(xù)降溫至15℃，加入特戊酰氯，維持10℃反應(yīng)1h。攪拌，加入HMDS。此工藝具有原材料易得，價(jià)格便宜，副產(chǎn)物少，三廢易于處理，成本較低等優(yōu)點(diǎn)，成品質(zhì)量符合《中華人民共和國藥典》2000版標(biāo)準(zhǔn)。硅酯化的7ADCA再與側(cè)鏈酸酐縮臺(tái)，然后水解，脫去保護(hù)基，得到頭孢拉定。7ADCA與側(cè)鏈縮合前，其C4位羧基和C7位氨基必需先保護(hù)，保護(hù)方法，一般有兩種，一是用有機(jī)堿(四甲基胍(TMG)等)與7ADCA形成可溶鹽；二是硅烷類試劑與7ADCA反應(yīng)，形成硅酯化的7ADCA，硅試劑例如有雙(三甲基)硅脲(BSU)、六甲基二硅胺(HMDS)、三甲基氯硅烷(TMCS)等，其中，BSU活性較強(qiáng)，價(jià)格較貴，TMCS活性最差，價(jià)格便宜。此外，在本設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)也培養(yǎng)了我積極思考問題、分析問題、靈活解決問題的能力，為今后進(jìn)入工作崗位奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。進(jìn)行畢業(yè)設(shè)計(jì)，是對(duì)我在大學(xué)的最后階段運(yùn)用四年所學(xué)知識(shí)解決制藥工程車間設(shè)計(jì)實(shí)際問題的檢驗(yàn)，使我掌握固體制劑GMP 車間設(shè)計(jì)的程序、原則和方法。原料藥車間設(shè)計(jì)是實(shí)現(xiàn)此類目標(biāo)和要求的主要手段之一，設(shè)計(jì)過程中將制劑生產(chǎn)及其質(zhì)量管理的相關(guān)知識(shí)有機(jī)串聯(lián)起來，進(jìn)一步領(lǐng)會(huì)GMP的相關(guān)制度，GMP使世界各國對(duì)藥品生產(chǎn)全過程監(jiān)督管理普遍采用的技術(shù)規(guī)定，藥品GMP是人類社會(huì)發(fā)展過程中為適應(yīng)保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的需要而產(chǎn)生的，市藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。 設(shè)計(jì)的目的和意義本課題根據(jù)其原料藥的制備工藝以及其物理化學(xué)性質(zhì)，選擇合適的輔料，設(shè)備及成型工藝，設(shè)計(jì)操作上合理，技術(shù)上先進(jìn)，經(jīng)濟(jì)效益高，符合GMP認(rèn)證的制劑車間。具體如下：(1) 文字部分：根據(jù)設(shè)計(jì)任務(wù)書的要求進(jìn)行流程設(shè)計(jì)、物料衡算、能量衡算、設(shè)備選型及車間布置的設(shè)計(jì)，并撰寫設(shè)計(jì)說明書。其中工藝設(shè)計(jì)部分要求達(dá)到施工圖設(shè)計(jì)階段的要求，而非工藝設(shè)計(jì)部分和公用系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求達(dá)到擴(kuò)大初步設(shè)計(jì)的要求。 設(shè)計(jì)內(nèi)容和重點(diǎn)該設(shè)計(jì)的內(nèi)容主要是根據(jù)2010版《中國藥典》中對(duì)頭孢拉定原料藥的制法規(guī)定，本課題選擇合適的制劑工藝，設(shè)計(jì)操作合理、技術(shù)先進(jìn)、節(jié)能高效、符合GMP規(guī)范的原料藥制備車間。 設(shè)計(jì)依據(jù)本設(shè)計(jì)的依據(jù)主要來源于《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998修訂和200704版）、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（附錄）》、2005版和2010版《中國藥典》中的有關(guān)規(guī)定。本設(shè)計(jì)在制作過程中嚴(yán)格遵守GMP規(guī)范，通過降低成本，提高效率，從而提高經(jīng)濟(jì)效益。原料藥質(zhì)量好壞決定制劑質(zhì)量的好壞，因此其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求很嚴(yán)，世界各國對(duì)于其廣泛應(yīng)用的原料藥都制訂了嚴(yán)格的國家藥典標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制方法。近年出現(xiàn)的多種半合成抗生素，