【正文】 (%) 得到濕晶體重量 G1 為 由于 干燥前后產(chǎn)品的效價(jià)不變， 又由于 成品效價(jià) Ud = 1000 單位 /毫克 從而得到濕晶體效價(jià)等 =干晶體效價(jià) =*109*1000=*1012U/d 物料衡算總表 發(fā)酵工段物料衡算總圖 進(jìn)入發(fā)酵罐的量 離開(kāi)發(fā)酵罐的量 項(xiàng)目 體積 （ m3/d) 體積 （ m3/周期 ) 項(xiàng)目 體積 （ m3/d) 體積 （ m3/周期 ) 黃豆餅粉 發(fā)酵液 淀粉 二級(jí)種子液 氯化鈉 一級(jí)種子液 碳酸鈣 磷酸二氫鉀 磷酸氫二鉀 植物油 氨（堿） 二級(jí)種子液 一級(jí)種子液 制藥工藝設(shè)計(jì)論文 提取工段物料衡算總圖 進(jìn)料量 出料量 物質(zhì)名稱 質(zhì)量 (t/d) 質(zhì)量 (t/周期 ) 物質(zhì)名稱 質(zhì)量 (t/d) 質(zhì)量 (t/周期 ) 發(fā)酵液 濾液 草酸 菌絲體 黃血鹽 干晶體 硫酸鋅 水 氨水 制藥工藝設(shè)計(jì)論文 第四章 設(shè)備選型 工藝計(jì)算依據(jù) 滿足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》 (1998 年修訂 )中有關(guān)設(shè)備選型的要求，根據(jù)該廠生產(chǎn)特點(diǎn)，結(jié)合企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量為前提，充分利用公司現(xiàn)有的符合 GMP 要求的設(shè)備。 土霉素生產(chǎn)總工藝流程圖 發(fā)酵液 酸 化 稀釋 稀釋液 板框過(guò)濾 菌絲 122樹(shù)脂脫色 脫色液 過(guò)濾 pH= 28℃ 30℃ 結(jié)晶 12%氨水 濾液 母液 離心分離 濕晶體 干燥 土霉素產(chǎn)品 結(jié)晶草酸，黃血鹽，硫酸鋅，去離子水 二級(jí)種子培養(yǎng)液 一級(jí)種子培養(yǎng)液 斜面孢子 砂土孢子 孢子培養(yǎng) 種子培養(yǎng) 種子擴(kuò)大培養(yǎng) 發(fā)酵 36℃ 45 天 30 ℃ 38h 30℃ 48h 微濾 制藥工藝設(shè)計(jì)論文 第三章 物料衡算 總物料衡算 設(shè)計(jì)年產(chǎn)量 M = 800t/a(成品含量： 99%)，成品效價(jià) Ud= 1000U/mg，年平均發(fā)酵水平 Uf= 35000U/ml，年工作日 m =320d/a。 再次分離： 利用離心機(jī)將結(jié)晶物和液體分開(kāi)。溶液中的溶質(zhì)在一定條件下因分子有規(guī)則的排列而結(jié)合成晶體。 過(guò)濾： 一是為了獲得含有土霉素的發(fā)酵液；二是為了除去發(fā)酵液中的大量雜質(zhì)，然后再進(jìn)一步從中提取土霉素。 酸化凈化： 使用的草酸可 以與鈣離子、鎂離子等形成沉淀 ，同時(shí)作為酸化劑調(diào)節(jié) PH；凈化劑為黃血鹽、硫酸鋅，其可以 絮凝蛋白沉淀。但其價(jià)格較貴，并促使差向土霉素等異構(gòu)物的產(chǎn)生，因此在草酸做酸化劑時(shí)，溫度必須在 15℃以下，且盡量縮短操作時(shí)間。在整個(gè)過(guò)程中，需要不斷通氣和攪拌，維持一定的罐溫和罐壓，并隔一段時(shí)間取樣進(jìn)行生化分析和無(wú)菌試驗(yàn)，觀察代謝變化、抗生素產(chǎn)生情況和有無(wú)雜菌污染。當(dāng)接種后發(fā)酵 pH 低于 時(shí)開(kāi)始通氨，培養(yǎng) 2040 小時(shí)，每 4 小時(shí)補(bǔ)一次， 每次 1015L，控氨水平在 45mg/100ml 以上。發(fā)酵周期一般為 194 小時(shí)。在土霉素的生產(chǎn)中，對(duì)培養(yǎng)基和發(fā)酵罐主要采用的是濕熱蒸汽滅菌和空氣過(guò)濾除菌的方法。 滅菌 滅菌指的是用化學(xué)或物理的方法殺滅或除去物料及設(shè)備中所有的有生命物質(zhì)的技術(shù)或工藝流程。無(wú)機(jī)氮如氨水、硫酸銨制藥工藝設(shè)計(jì)論文 等可適量使用。 氮源的作用是供應(yīng)菌體合成氨基酸的原料。生產(chǎn)上曾以單糖 — 葡萄糖、雙糖 —飴糖、及多糖 — 秈米粉、玉米粉及淀粉的解酶液作為碳源。 發(fā)酵培養(yǎng)基介紹 土霉素的發(fā)酵培養(yǎng)基由碳源、氮源、無(wú)機(jī)鹽及金屬離子、添加前體、消泡劑五部分組成。移入發(fā)酵罐時(shí)pH，效價(jià)在 800u/ml 左右。 種子制備 種子培養(yǎng)基的成分基本與發(fā)酵培養(yǎng)基近似，培養(yǎng) 30℃、 30 小時(shí)左右培養(yǎng)液趨于濃厚并轉(zhuǎn)為黃色。保藏在砂土管或冷凍干燥管仲的菌種經(jīng)無(wú)菌手續(xù)接入又麩皮、瓊脂和水組成的斜面培養(yǎng)基中，在 ℃、 50%相對(duì)濕度的條件下培養(yǎng) 45 天，挑選菌落正常的孢子作為種子。此法兼?zhèn)淞说蜏亍⒏稍锛叭毖鯉追矫鏃l件，使微生物可以保存較長(zhǎng)時(shí)間，但過(guò)程較麻煩，需要一定的設(shè)備。在低于 15℃下，快速將細(xì)胞凍結(jié)， 并保持細(xì)胞完整，然后 在真空中使水分升華致干。保藏期 1～ 2 年。 甘油封藏法：向培養(yǎng)好的菌種斜面上，加入滅菌甘油，高出斜面 1cm，然后蠟封管口，放入冰箱。此法適用于產(chǎn)孢子及芽孢菌種的保藏。 砂土管保藏法：將干燥砂粒與細(xì)土混合后滅菌制成砂土管，然后接種保藏。把斜面 菌種、固體穿刺培養(yǎng)物或菌懸液等，直接放入 4～ 5℃冰箱中。 土霉素發(fā)酵流程簡(jiǎn)介 菌種的保藏 菌種的保藏方法有：斜面菌種低溫保藏法、砂土管保藏法、甘油封藏法、真空冷凍干燥法。而工藝流程一中的收率最高為 %。 制藥工藝設(shè)計(jì)論文 本次課設(shè)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù) 設(shè)計(jì)年產(chǎn)量 M = 800t/a（成品含量 99%） 成品效價(jià) Ud = 1000 單位 /毫克 年平均發(fā)酵水平 Uf = 35000 單位 /毫升 年工作日 m = 320 d/a 發(fā)酵基礎(chǔ)工藝參數(shù) 土 霉素的發(fā)酵周期 T 為 184 小時(shí)，輔助時(shí)間為 10 小時(shí)， 發(fā)酵中 罐周 期為 44 小時(shí)，輔助時(shí)間 4 小時(shí) 發(fā)酵周期為 35 小時(shí)，輔助時(shí)間 3 小時(shí) 接種比為 20%，液體損失率為 15% 大罐 一個(gè)發(fā)酵周期內(nèi)所需全料的量為： 32m3 大罐 一個(gè)發(fā)酵周期內(nèi)所需稀料的量為： 17m3 逃液 、 蒸發(fā) 、 取樣 、放罐損失 總計(jì)為總料液的 15% 大、中、小罐通氣量 分別為 、 、 （ 每分鐘內(nèi)單位體積發(fā)酵液通入的空氣的量 ） 氨氮的利用情況，培養(yǎng) 2040 小時(shí)，每 4 小時(shí)補(bǔ)一次 ,每次 1015L，控氨水平在 45mg/100ml 以上 培養(yǎng)基 配比 ： 小罐 中罐 大罐 全料 稀料 組成 配比（ %） 配比（ %） 配比（ %） 配比（ %） 配比（ %） 黃豆餅粉 淀粉 氯化鈉 碳酸鈣 磷酸二氫鉀 磷酸氫二鉀 植物油 4 1 制藥工藝設(shè)計(jì)論文 提取 基本 工藝參數(shù) 名稱 參數(shù) 名稱 參數(shù) 脫色崗位收率 % 發(fā)酵液效價(jià) 35000u/ml 結(jié)晶干燥崗位收率 86% 濾液效價(jià) 11000u/ml 過(guò)濾崗位收率 116% 母液效價(jià) 1370u/ml 總收率 99% 濕晶體含水量 30% 發(fā)酵液密度 濾液密度 20%氨水密度 氨水加量 12% 成品含水量 % 脫色 保留時(shí)間 3050 分鐘 酸化加水量 200v/v 濾液通過(guò)樹(shù)脂罐的線速度控制在 /s 土霉素提取操作工藝參數(shù)一覽表 名稱 反應(yīng)時(shí)間 ( τ + τ、 )/h 裝料系數(shù) φ 酸化稀釋 4 結(jié)晶 8 制藥工藝設(shè)計(jì)論文 第二章 工藝流程設(shè)計(jì) 土霉素生產(chǎn)工藝流程比較 工藝流程一： 土霉素堿 +HCL（印醇） 土霉素 工藝流程二：用草酸 (或磷酸 )做酸化劑調(diào)節(jié) pH 值 , 利用黃血鹽 硫酸鋅作凈化劑協(xié)同去除蛋白質(zhì)等高分子雜質(zhì) , 然后用 122樹(shù)脂脫色進(jìn)一步凈化土霉素濾液 , 最后調(diào) pH 至 4. 8 左右結(jié)晶得到土霉素堿產(chǎn)品。 ⑷ 管道設(shè)計(jì)：要求管徑和選材，包括：大罐主要接管設(shè)計(jì)，提取各種設(shè)備的主要連接管道。 ⑵ 熱量衡算：不要求，如果有能力， 可以算一下干燥崗位 ⑶ 設(shè)備選型：大、中、小罐、通氨、補(bǔ)料罐的尺寸及數(shù)量。簡(jiǎn)述工藝流程。 要求：體現(xiàn)制藥工程與工藝特點(diǎn)、要求，設(shè)計(jì)應(yīng)條理清晰，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，設(shè)計(jì)合理，完成工藝的可操作性、彈性，完成對(duì)工程師的基本訓(xùn)練。 設(shè)計(jì) 的目標(biāo)及任務(wù) 任務(wù)：完成年產(chǎn) 800 噸土霉素發(fā)酵車間工藝設(shè)計(jì)，包括工藝流程、物料衡算、部分設(shè)備選型、部分管道計(jì)算、車間布 置。目前，中國(guó)已成為世界上最大的土霉素生產(chǎn)國(guó)，占70%。對(duì)敏感菌包括肺炎球菌、鏈球菌、部分葡萄菌、炭制藥工藝設(shè)計(jì)論文 疽桿菌、破傷風(fēng)桿菌、對(duì)豬肺炎支原體、衣原體、螺旋體，也有一定的抑制作用。由于土霉素是四環(huán)素類抗生素，廣譜抑菌劑。而現(xiàn)在臨床上多用于獸 用 藥 。 土霉素是四環(huán)素類抗生素，光譜抑菌劑。龜裂鏈絲菌的生長(zhǎng)和土霉素的生物合成受到許多發(fā)酵條件的影響：溫度、發(fā)酵 PH 值、溶氧、接種量、泡沫等。菌絲體有營(yíng)養(yǎng)菌絲、氣生菌絲和孢子絲之分，孢子絲分化成為分生孢子，而龜裂鏈絲菌的菌落為灰白色，后期生褶皺，成龜裂狀。北京化工大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 制藥工藝設(shè)計(jì) 年產(chǎn) 800 噸土霉素工廠設(shè)計(jì) 制藥工藝設(shè)計(jì)論文 目錄 第一章 緒論 .................................................................................................................. 4 引言 .................................................................................................................. 4 課題設(shè)計(jì)的目的及意義 .................................................................................. 4 設(shè)計(jì)的目標(biāo)及任務(wù) .......................................................................................... 5 本次課設(shè)的基本內(nèi)容 ....................................................................................... 5 工藝流程設(shè)計(jì) ......................................................................................... 5 工藝計(jì)算 ................................................................................................. 5 完成初步設(shè)計(jì)階段圖紙 ........................................................................ 5 本次課設(shè)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù) ....................................................................................... 6 發(fā)酵基礎(chǔ)工藝參數(shù) ................................................................................. 6 提取基本工藝參數(shù) ................................................................................. 7 第二章 工藝流程設(shè)計(jì) .................................................................................................