【正文】 2年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University (四 )四級(jí)結(jié)構(gòu) (quarternary structure) 蛋白質(zhì)的四級(jí)結(jié)構(gòu)是指由多條各自具有一、二、三級(jí)結(jié)構(gòu)的肽鏈通過(guò)非共價(jià)鍵連接起來(lái)的結(jié)構(gòu)形式 ,內(nèi)容包括 各個(gè)亞基在蛋白質(zhì)中的空間排列方式及亞基之間的相互作用關(guān)系 . 44 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University 45 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University 每一個(gè)具有獨(dú)立三級(jí)結(jié)構(gòu)的肽鏈 ,稱(chēng)為 亞基 (Subunit), 它一般由一條肽鏈構(gòu)成 ,無(wú)生理活性 ,只有當(dāng)這些亞基 聚合成一個(gè)完整的蛋白質(zhì)分子后 ,才具有生物活性 由 210個(gè)亞基組成的蛋白稱(chēng)為 寡聚體 (oligomer) 更多亞基組成的蛋白稱(chēng) 多聚體 (polymer) 46 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University (五 )維持蛋白質(zhì)構(gòu)象的化學(xué)鍵 1 氫鍵 (hydrogen bond):一個(gè)電負(fù)性大的原子上的氫和另一個(gè)電負(fù)性大的原子相互作用形成的鍵 . 2 疏水鍵 (hydrophobic bond):由兩個(gè)非極性基團(tuán)因避開(kāi)水而聚在一起的作用力 . 47 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University 3 鹽鍵 (ionic bond):正電荷基團(tuán)和負(fù)電荷基團(tuán)之間的靜電吸引所形成的化學(xué)鍵 . 4 范德華引力 (Van der Waals):原子 ,分子 ,基團(tuán)間的一種弱作用力 . 5 二硫鍵 (disulfide bond) 48 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University ?維系蛋白質(zhì)分子的一級(jí)結(jié)構(gòu)：肽鍵、二硫鍵 ?維系蛋白質(zhì)分子的二級(jí)結(jié)構(gòu)：氫鍵 ?維系蛋白質(zhì)分子的三級(jí)結(jié)構(gòu)：疏水相互作用力、氫鍵、范德華力、鹽鍵 ?維系蛋白質(zhì)分子的四級(jí)結(jié)構(gòu)：范德華力、鹽鍵 49 (六 )研究蛋白質(zhì)構(gòu)象的方法 X射線晶體衍射 ：三維結(jié)構(gòu) 圓二色譜法 （ circular dichroism， CD ） 分析二級(jí)結(jié)構(gòu) 核磁共振（ NMR）：三維結(jié)構(gòu) 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University 50 研究蛋白質(zhì)和結(jié)構(gòu)功能的關(guān)系有重要意義： 分子水平上闡明活性物質(zhì)的作用機(jī)制和一些疾病的發(fā)生原因 . 通過(guò)分子設(shè)計(jì)，可以對(duì)天然蛋白進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，改變生物學(xué)功能 . 可以設(shè)計(jì)一些天然不存在的活性蛋白 . 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University 第三節(jié) 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能 51 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University 一、蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系 一級(jí)結(jié)構(gòu)決定高級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)而決定功能 . 蛋白質(zhì)的同源性，如血紅蛋白 胰島素 52 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University 一級(jí)結(jié)構(gòu)中關(guān)鍵部分相同 ,功能也相同 ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素 ,垂體前葉分泌 53 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University ,生物學(xué)功能各異 不同蛋白質(zhì)有不同功能的根本原因是一級(jí)結(jié)構(gòu)的不同 . 54 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University ,其生物活性也改變 55 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University 4 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與生物進(jìn)化 同源蛋白 ：在不同有機(jī)體中實(shí)現(xiàn)同一功能的蛋白質(zhì) . 同源蛋白中的一級(jí)結(jié)構(gòu)中有許多位置的氨基酸對(duì)所有種屬來(lái)說(shuō)都是相同的，稱(chēng)為 不變殘基 ；其他位置的氨基酸稱(chēng) 可變殘基 . 不同種屬的可變殘基有很大變化 .可用于判斷生物體間親緣關(guān)系的遠(yuǎn)近 . 56 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University 不同生物和人的細(xì)胞色素 C中氨基酸組成的差異 例：細(xì)胞色素C,80個(gè)物種中 ,有26個(gè)位置上的氨基酸殘基完全不變 ,是維持其構(gòu)象中發(fā)揮特有功能所必要的部位 ,屬于不變殘基 . 生物名稱(chēng) 不同氨基酸數(shù) 黑猩猩 0 恒河猴 1 豬、牛、羊 10 馬 12 雞 13 海龜 15 金槍魚(yú) 21 小蠅 25 小麥 35 酵母 44 57 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University 可變殘基可能隨著進(jìn)化而變異，而且不同種屬的細(xì)胞色素 C氨基酸差異數(shù)與種屬之間的親緣關(guān)系相關(guān) .親緣關(guān)系相近者，氨基酸差異少，反之則多 (進(jìn)化樹(shù) ) 58 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University 如鐮刀貧血病 (sicklecell anemia),其不正常 的血紅蛋白 (HbS)與正常的血紅蛋白 (HbA)的差 別：僅僅在于 β 鏈的 N末端第 6位殘基發(fā)生變化 CTT→CAT 59 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University 糖尿病是胰島素 51個(gè)氨基酸中僅有一氨基 酸殘基異常 : 這類(lèi)由遺傳突變引起的在分子水平上僅存 在微觀差異而導(dǎo)致的疾病稱(chēng)作 分子病 60 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University 二 蛋白質(zhì)的空間構(gòu)象與功能的關(guān)系 蛋白質(zhì)分子特定的空間構(gòu)象是其具有生物活 性所必需的 . 有些蛋白在體內(nèi)是以無(wú)活性的蛋白質(zhì)原形式 合成和分泌的 ,經(jīng)過(guò)裂解之后才表現(xiàn)出活性 . 一些酶原和蛋白質(zhì) . 61 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University 例：胰島素 ,在剛合成時(shí)為前胰島素原 ,其的 N末端有一段肽鏈 ,稱(chēng)為信號(hào)肽 .信號(hào)肽被切去 ,變成胰島素原 .其由 84個(gè) aa組成 ,僅有 10%活性 ,經(jīng)水解成一條 21個(gè) aa的 A鏈 ,一條 30個(gè) aa的 B鏈，才有完整的生物活性 . 62 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University 變構(gòu)作用 (allosteric effect)： 又稱(chēng)別構(gòu)效應(yīng) ,指含亞基 的蛋白質(zhì)分子由于一個(gè)亞基構(gòu)象的改變而引起其余亞 基以至整個(gè)分子構(gòu)象、性質(zhì)和功能發(fā)生變化 . 以血紅蛋白為例： 血紅蛋白 (Hb),四聚體 (α 2β 2),與氧的親和力很弱 ,但 當(dāng)氧與 Hb分子中一個(gè)亞基的血紅素輔基的鐵結(jié)合后 .即 引起該亞基構(gòu)象的改變 ,一個(gè)亞基構(gòu)象的改變又會(huì)引起 其余亞基的構(gòu)象相繼發(fā)生改變 ,易于與氧結(jié)合 ,使 Hb與 氧結(jié)合的速度大大加快 . 63 一級(jí)結(jié)構(gòu)未變， 高級(jí)結(jié)構(gòu)改變引起的疾病 . 錯(cuò)誤折疊引起蛋白相互聚集，形成抗蛋白水解酶的淀粉樣纖維沉淀致病 . 這類(lèi)疾病包括：老年癡呆，瘋牛病，人紋狀體脊髓變性病等 . 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University 64 瘋牛病，牛海綿狀腦病 (bovine spongiform encephalopathy, BSE)，病牛腦組織呈海綿狀病變，并出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、平衡失調(diào)、搔癢、煩燥不安等癥狀，通常在１４至９０天內(nèi)死亡 . 由 阮病毒蛋白 （ prion ）引起 .具有傳染性遺傳性 . 正常 PrPC(α螺旋 )變成致病的 PrPSc(β折疊 )，且后者可在體內(nèi)復(fù)制 . 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University 65 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University 三 參與體內(nèi)多肽鏈折疊過(guò)程的蛋白質(zhì) (一 )分子伴侶（ molecular chaperone） 細(xì)胞內(nèi)一類(lèi)保守蛋白質(zhì) ,能識(shí)別肽鏈的非天然構(gòu)象 ,通過(guò)與疏水肽段結(jié)合和釋放作用（消耗 ATP),消除蛋白質(zhì)不正確的疊折 ,促進(jìn)各功能域和整體蛋白質(zhì)的正確折疊 . 特點(diǎn) :不參與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)組成 ,結(jié)構(gòu)多樣 ,種類(lèi)多 分類(lèi) :熱休克蛋白和伴侶素 66 2022年 5月 30日 8時(shí) 54分 煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院 School Pharmacy of Yantai University 1 熱休克蛋白（ heat shock protein,Hsp) 研究較多的為 Hsp7