【正文】 選 1663例缺血性或非缺血性心肌病伴重度心力衰竭 (近期或目前為ＮＹＨＡ心功能Ⅳ級 )患者 ,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)加用安慰劑或螺內(nèi)酯(最大劑量 25ｍｇ/ｄ) ,平均應(yīng)用 24個月 ,試驗的一級終點是總死亡率。 ?長期應(yīng)用地高辛 ,劑量在一般認(rèn)可的治療范圍內(nèi) ,是否會產(chǎn)生不良的心血管作用 ,目前還不清楚。不良反應(yīng)主要見于大劑量時 ,但大劑量對治療心力衰竭并不需要。 ?地高辛常用劑量 0 25ｍｇ/ｄ。不推薦應(yīng)用于ＮＹＨＡ心功能Ｉ級患者。附：洋地黃在心力衰竭治療中的應(yīng)用要點?地高辛應(yīng)用的目的在于改善收縮性心力衰竭患者的臨床狀況 ,應(yīng)與利尿劑、某種ＡＣＥ抑制劑和 β 受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。無中毒者和中毒者血清地高辛濃度間有明顯重疊現(xiàn)象 ,特別在低血鉀、低血鎂、甲狀腺功能低下時。③神經(jīng)精神癥狀(視覺異常、定向力障礙、昏睡及精神錯亂 )。地高辛放射免疫測定法主要用于幫助判斷洋地黃中毒而非療效的評估。對于70歲以上或腎功能受損者 ,地高辛宜用小劑量 ( 0 .125ｍｇ)每日 1次或隔日 1次。急性心力衰竭應(yīng)使用其他合適的治療措施 (常為靜脈給藥 ) ,地高辛僅可作為長期治療措施的開始階段而發(fā)揮部分作用。與能抑制竇房結(jié)或房室結(jié)功能的藥物 (如胺碘酮、β 受體阻滯劑 )合用時 ,盡管患者?？赡褪艿馗咝林委?,但須謹(jǐn)慎。如果某患者僅使用地高辛 ,則應(yīng)該加用ＡＣＥ抑制劑或 β 受體阻滯劑。對于已開始ＡＣＥ抑制劑或β 受體阻滯劑的治療 ,但癥狀改善欠佳 ,應(yīng)及早使用地高辛。鑒于地高辛對心力衰竭死亡率的下降沒有作用 ,不存在推遲使用會影響存活率的可能性 ,因此地高辛的早期應(yīng)用并非必要。洋地黃制劑(2)臨床應(yīng)用:?液體潴留和心力衰竭惡化 :常在起始治療 3～ 5ｄ體重增加 ,如不處理 , 1～ 2周后常致心力衰竭惡化。 ?低血壓 :特別是有α 受體阻滯作用的制劑易于發(fā)生 ,一般在首劑或加量的 24～ 48ｈ內(nèi)發(fā)生。 ?達(dá)最大耐用受量或目標(biāo)劑量后長期維持 ,不按照患者的治療反應(yīng)來確定劑量。每2～ 4周劑量加倍。　?β 受體阻滯劑的起始和維持治療二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯 (除非已安裝起搏器 )。　 ?β 受體阻滯劑的禁忌證 支氣管痙攣性疾病。 ?ＮＹＨＡ心功能Ⅳ級心力衰竭患者 ,需待病情穩(wěn)定 (4ｄ內(nèi)未靜脈用藥 。?β 受體阻滯劑不能應(yīng)用于“搶救”急性心力衰竭患者 ,包括難治性心力衰竭需靜脈給藥者。 ?應(yīng)告知患者 :(1)癥狀改善常在治療 2～ 3個月后才出現(xiàn) ,即使癥狀不改善 ,亦能防止疾病的進(jìn)展。 ?所有慢性收縮性心力衰竭 ,ＮＹＨＡ心功能Ⅱ、Ⅲ級患者 ,ＬＶＥＦ 40%,病情穩(wěn)定者 ,均必須應(yīng)用 β 受體阻滯劑 ,除非有禁忌證或不能耐受。目前的意見是 :選擇性 β1 受體阻滯劑美托洛爾、比索洛爾和非選擇性 β兼α1 受體阻滯劑卡維地洛均可用于慢性心力衰竭。β 受體阻滯劑制劑的選擇 :臨床試驗表明 ,選擇性 β1 受體阻滯劑與非選擇性 β兼α1 受體阻滯劑同樣可降低死亡率和罹患率。如心率 55次 /ｍｉｎ或出現(xiàn)二、三度房室傳導(dǎo)阻滯 ,應(yīng)將β 受體阻滯劑減量或停用。液體潴留與心力衰竭 :常在起始治療 3～ 5ｄ后體重增加 ,如不處理 ,1～ 2周后常致心力衰竭惡化 ,因此 ,應(yīng)要求患者每日稱體重 ,如有增加 ,應(yīng)立即增加利尿劑用量 ,直至體重恢復(fù)到治療前水平。為減少低血壓的危險 ,可將ＡＣＥ抑制劑或血管擴(kuò)張劑減量或與 β 受體阻滯劑在每日不同的時間應(yīng)用 ,以后再恢復(fù)ＡＣＥ抑制劑的用量。一般在首劑或加量的 24～ 48ｈ內(nèi)發(fā)生。如需靜脈應(yīng)用正性肌力藥時 ,磷酸二酯酶抑制劑較β 受體激動劑更為合適 ,因后者的作用可被 β 受體阻滯劑所拮抗。如在β 受體阻滯劑用藥期間 ,心力衰竭有輕或中度加重 ,首先應(yīng)調(diào)整利尿劑和ＡＣＥ抑制用量 ,以達(dá)到臨床穩(wěn)定。一旦達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受量后 ,一般長期維持并不困難。目標(biāo)劑量如何確定 ,目前尚不明確 ,可參考臨床試驗所用的最大劑量。如患者不能耐受靶劑量 ,亦可用較低劑量 ,即最大耐受量。如有液體潴留 ,則有增加心力衰竭惡化的危險。②起始治療前和治療期間患者必須體重恒定 ,已無明顯液體潴留 ,利尿劑已維持在最合適劑量。如此謹(jǐn)慎的用藥 ,則 β 受體阻滯劑的早期不良反應(yīng)一般均不需停藥。 臨床應(yīng)用注意點 :①需從極低劑量開始 ,如美托洛爾緩釋片 1次 ,比索洛爾 1. 25ｍｇ每天 1次 ,卡維地洛 2次。禁忌證 :支氣管痙攣性疾病、心動過緩 (心率 60次 /min)、二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯 (除非已安裝起搏器)均不能應(yīng)用。②即使癥狀未能改善 ,β 受體阻滯劑仍能減少疾病進(jìn)展的危險。 β 受體阻滯劑是一作用強(qiáng)大的負(fù)性肌力藥 ,治療初期對心功能有抑制作用 ,但長期治療 (≥ 3個月)則一致改善心功能 ,ＬＶＥＦ增加。但ＮＹＨＡ心功能Ⅳ級患者 ,如病情已穩(wěn)定 ,無液體潴留 ,體重恒定 ,且不需要靜脈用藥者 ,可考慮在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下 ,由專科醫(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用。應(yīng)在ＡＣＥ抑制劑和利尿劑的基礎(chǔ)上加用 β 受體阻滯劑 ,洋地黃亦可應(yīng)用。上述患者應(yīng)盡早開始應(yīng)用β 受體阻滯劑 ,不要等到其他療法無效時才用 ,因患者可能在延遲用藥期間死亡。(2)臨床應(yīng)用結(jié)果均顯示 ,長期治療慢性心力衰竭 ,能改善臨床情況、左室功能 ,降低死亡率和住院率。 目前為止 ,已有 20個以上隨機(jī)對照試驗 ,超過 10000例心力衰竭患者應(yīng)用 β 受體阻滯劑治療。β 受體阻滯劑目前有證據(jù)用于心力衰竭的β 受體阻滯劑有選擇性 β1 受體阻滯劑 ,如美托洛爾、比索洛爾 ,兼有β1 、β2和α1 受體阻滯作用的制劑 ,如卡維地洛、布新洛爾。根據(jù)ＡＴＬＡＳ臨床試驗結(jié)果 ,推薦應(yīng)用大劑量。滴定劑量及過程需個體化 ,起始治療前需注意利尿劑已維持在最合適劑量。 (3)高血鉀癥 (5 .5mmol/Ｌ)。以下情況須慎用 :(1)雙側(cè)腎動脈狹窄。 ?ＡＣＥ抑制劑一般與利尿劑合用 ,如無液體潴留時亦可單獨應(yīng)用 ,一般不需補充鉀鹽。 ?ＡＣＥ抑制劑需無限期、終生應(yīng)用。 (2)不良反應(yīng)可能早期就發(fā)生 ,但不妨礙長期應(yīng)用。所謂標(biāo)準(zhǔn)治療或常規(guī)治療就是ＡＣＥ抑制劑單用或加用利尿劑 ,ＮＹＨＡ心功能Ⅱ、Ⅲ級患者加用β受體阻滯劑 ,地高辛可合用亦可不用。由于可能是致命性的 ,因此如臨床上一旦疑為血管神經(jīng)性水腫 ,患者應(yīng)終生避免應(yīng)用所有的ＡＣＥ抑制劑。 血管性水腫 :血管性水腫較為罕見 ( 1% ) ,但可出現(xiàn)聲帶水腫 ,危險性較大 ,應(yīng)予注意。如持續(xù)咳嗽 ,影響正常生活 ,可考慮停用 ,并改用ＡｎｇⅡ受體阻滯劑。停藥后咳嗽消失 ,再用干咳重現(xiàn) ,高度提示ＡＣＥ抑制劑是引起咳嗽的原因。ＡＣＥ抑制劑應(yīng)用后 1周應(yīng)復(fù)查血鉀 ,如血鉀≥ ,應(yīng)停用ＡＣＥ抑制劑。 高血鉀 :ＡＣＥ抑制劑阻止醛固酮合成而減少鉀的丟失 ,心力衰竭患者可能發(fā)生高鉀血癥 ,嚴(yán)重者可引起心臟傳導(dǎo)阻滯。服藥后 1周應(yīng)檢查腎功能 ,爾后繼續(xù)監(jiān)測 ,如血清肌酐增高 225 .2μmol/Ｌ( 3ｍｇ/ｄｌ)應(yīng)停用ＡＣＥ抑制劑。減少利尿劑劑量 ,腎功能通常會改善 ,不需要停用ＡＣＥ抑制劑。ＡＣＥ抑制劑使用后肌酐顯著升高 [442μｍｏｌ/Ｌ( 0 .5ｍｇ/ｄｌ) ]者嚴(yán)重心力衰竭較輕、中度心力衰竭者多見。首劑給藥如果出現(xiàn)癥狀性低血壓 ,重復(fù)給予同樣劑量時不一定也會出現(xiàn)癥狀 ,只要沒有明顯的體液潴留現(xiàn)象 ,可減少利尿劑劑量或放寬鹽的限制以減少對ＲＡＳ的依賴性。防止方法 :①密切觀察下堅持以極小劑量起始。 低血壓 :很常見 ,在治療開始幾天或增加劑量時易發(fā)生。 2 .5ｍｇ ,1次 /ｄ 0 .5ｍｇ ,1次 /ｄ 2 .5ｍｇ ,1次 /ｄ 2 .5～ 5ｍｇ ,2次 /ｄ苯那普利 2 5ｍｇ ,1次 /ｄ 25～ 50ｍｇ , 3次 /ｄ依那普利 表 1　常用ＡＣＥ抑制劑的參考劑量藥物 各種ＡＣＥ抑制劑藥理學(xué)的差別如組織選擇性、ＡＣＥ結(jié)合部位、短或長效等 ,對臨床影響不大。撤除ＡＣＥ抑制劑有可能導(dǎo)致臨床狀況惡化 ,應(yīng)予避免。③維持應(yīng)用 :一旦劑量調(diào)整到目標(biāo)劑量或最大耐受劑量 ,應(yīng)終生使用。賴諾普利治療和生存評價研究中大劑量組 ( ～35ｍｇ/ｄ)減少死亡和住院的復(fù)合危險性的作用優(yōu)于小劑量組 ( 2 .5～ ) ,而耐受性兩組相同。臨床上小劑量應(yīng)用現(xiàn)象十分普遍 ,以為小劑量也同樣有效而且更好 ,這是一種誤解。ＡＣＥ抑制劑的耐受性約 9 0%。劑量調(diào)整的快慢取決于每個患者的臨床狀況。ＡＣＥ抑制劑應(yīng)用的基本原則是從很小劑量起始 ,逐漸遞增 ,直至達(dá)到目標(biāo)劑量 (表1)。因液體潴留可減弱ＡＣＥ抑制劑的療效 。低血壓 (收縮壓 9 0ｍｍＨｇ) ,低血壓患者需經(jīng)其他處理 ,待血液動力學(xué)穩(wěn)定后再決定是否應(yīng)用ＡＣＥ抑制劑。血肌酐水平顯著升高 [( 3ｍｇ/ｄｌ) ]。②禁忌證或須慎用ＡＣＥ抑制劑的情況 :對ＡＣＥ抑制劑曾有致命性不良反應(yīng)的患者 ,如曾有血管神經(jīng)性水腫、無尿性腎衰竭或妊娠婦女 ,絕對禁用ＡＣＥ抑制劑。為了達(dá)到長期治療之目的 ,醫(yī)師和患者都應(yīng)了解和堅信以下事實 :癥狀改善往往出現(xiàn)于治療后數(shù)周至數(shù)月 ,即使癥狀改善不顯著 ,ＡＣＥ抑制劑仍可減少疾病進(jìn)展的危險性。伴有體液潴留者應(yīng)與利尿劑合用。(2 )臨床應(yīng)用①適應(yīng)證 : ①所有左心室收縮功能不全 (ＬＶＥＦ40% )的患者 ,均可應(yīng)用ＡＣＥ抑制劑 ,除非有禁忌證或不能耐受 。 (3)應(yīng)用增加腎血流的藥物 ,如短期應(yīng)用小劑量的多巴胺或多巴酚丁胺 (2～ 5 μｇ?kg 1?min 1)ＡＣＥ抑制劑ＡＣＥ抑制劑有益于慢性心力衰竭的治療主要通過 2個機(jī)制:①抑制ＲＡＳ。 ．出現(xiàn)利尿劑抵抗時 (常伴有心力衰竭惡化 ),可用以下方法 :(1)靜脈給予利尿劑 ,如呋噻咪持續(xù)靜滴 (1～ 5ｍｇ/ｄ)。如患者有持續(xù)液體潴留 ,則低血壓和氮質(zhì)血癥很可能是心力衰竭惡化 ,終末器官灌注不足的表現(xiàn) ,應(yīng)繼續(xù)利尿 ,并短期使用能增加腎灌注的藥物如多巴胺或多巴酚丁胺。如利尿劑用量不足致液體潴留可減弱ＡＣＥ抑制劑的療效和增加β受體阻滯劑治療的危險。 ．一旦病情控制 (肺部啰音消失 ,水腫消退 ,體重穩(wěn)定 ),即可以最小有效量長期維持 ,一般需無限期使用。 ．利尿劑通常從小劑量開始 (氫氯噻嗪 25ｍｇ/ｄ ,呋噻米20ｍｇ/ｄ)逐漸加量 ,氯噻嗪 100ｍｇ/ｄ已達(dá)最大效應(yīng) ,呋噻米劑量不受限制。 ．氯噻嗪適用于輕度液體潴留、腎功能正常的心力衰竭患者 ,如有顯著液體潴留 ,特別當(dāng)有腎功能損害時 ,宜選用襻利尿劑如呋噻米。一般應(yīng)與ＡＣＥ抑制劑和β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。ＮＹＨＡ心功能Ⅰ級患者一般不需應(yīng)用利尿劑。然而 ,如果患者有持續(xù)液體潴留,則低血壓和氮質(zhì)血癥有可能是心力衰竭惡化和外周有效灌注量降低的反映,應(yīng)繼續(xù)維持所用的利尿劑,并短期使用能增加終末器官灌注的藥物如多巴胺或多巴酚丁胺。心力衰竭患者如無液體潴留 ,低血壓和氮質(zhì)血癥可能與容量減少有關(guān)。③低血壓和氮質(zhì)血癥 :過量應(yīng)用利尿劑可降低血壓和損害腎功能 ,但低血壓和氮質(zhì)血癥也可能是心力衰竭惡化的表現(xiàn)。長期激活則會促進(jìn)疾病的發(fā)展 ,除非患者同時接受神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑治療。②神經(jīng)內(nèi)分泌激活 :利尿劑的使用可激活內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌 ,特別是腎素血管緊張素系統(tǒng)(ＲＡＳ)。此時鈉、水有潴留 ,而水潴留多于鈉潴留 ,故屬高容量性低鈉血癥?；颊呖捎畜w位性低血壓 ,尿少而比重高 ,治療應(yīng)予補充鈉鹽。出現(xiàn)低鈉血癥時應(yīng)注意區(qū)別缺鈉性低鈉血癥和稀釋性低鈉血癥 ,因二者治療原則不同。并用ＡＣＥ抑制劑 ,并給予保鉀利尿劑特別是醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯常能預(yù)防鉀、鎂的丟失 ,較補充鉀鹽、鎂鹽更為有效 ,且易耐受。(3)不良作用①電解質(zhì)丟失 :利尿劑可引起低鉀、低鎂血癥而誘發(fā)心律失常。③應(yīng)用增加腎血流的藥物 :如短期應(yīng)用小劑量的多巴胺或多巴酚丁胺 ( 2～5μｇ?kg 1?min 1)。此時 ,可用以下方法克服 :①靜脈應(yīng)用利尿劑 :如呋噻米持續(xù)靜滴 ( 1～ 5ｍｇ/ｈ)。因而當(dāng)心力衰竭進(jìn)展惡化時 ,常需加大利尿劑劑量。輕度心力衰竭患者即使小劑量利尿劑也反應(yīng)良好 ,因為利尿劑從腸道吸收速度快 ,到達(dá)腎小管的速度也快。呋噻米的劑量與效應(yīng)呈線性關(guān)系 ,故劑量不受限制。氫氯噻嗪 100ｍｇ/ｄ已達(dá)最大效應(yīng) (劑量 效應(yīng)曲線已達(dá)平臺期 ) ,再增量亦無效。在利尿劑治療的同時 ,應(yīng)適當(dāng)限制鈉鹽的攝入量。在長期維持期間 ,仍應(yīng)根據(jù)液體潴留情況隨時調(diào)整劑量。氫氯噻嗪每日 25ｍｇ,并逐漸增加劑量直至尿量增加 ,體重每日減輕 ～ 。利尿劑一般應(yīng)與ＡＣＥ抑制劑和 β 受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。ＮＹＨＡ心功能Ⅰ級患者一般不需應(yīng)用利尿劑。所有這些充分說明 ,恰當(dāng)使用利尿劑應(yīng)看做是任一有效治療心力衰竭措施的基石。增加使用β受體阻滯劑的危險。③合理使用利尿劑是其他治療心力衰竭藥物取得成功的關(guān)鍵因素之一。相反 ,洋地黃、ＡＣＥ抑制劑或β 受體阻滯劑可能需要數(shù)周或數(shù)月方顯效。有癥狀的ＭＲ患者則適用于手術(shù)治療。無癥狀的慢性二尖瓣關(guān)閉不全 (ＭＲ)患者 ,ＬＶＥＦ正常時 ,并無后負(fù)荷增加 ,因此 ,應(yīng)用降低后負(fù)荷的藥物使患者處于低后負(fù)荷的狀態(tài)是否有利尚不清楚。 (3)無癥狀ＡＲ患者 ,已有左室擴(kuò)大 ,而收縮功能正常 ,可長期應(yīng)用 ,以延長其代償期?？蓱?yīng)用于以下情況 :(1)有癥狀的重度ＡＲ患者 ,因其他心臟疾病或非心臟因素而不能手術(shù)者。β受體阻滯劑僅適用于心房顫動并快速心室率或有竇性心動過速時。主動脈狹窄患者亦應(yīng)避免應(yīng)用β 受體阻滯劑等負(fù)性肌力藥物。迄今為止,應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑 ,如ＡＣＥ抑制劑、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑治療慢性收縮性心力衰竭的長期臨床試驗 ,均未將瓣膜性心臟病心力衰竭患者納入研究 ,因此沒有證據(jù)表明 ,上述治療可以改變瓣膜性心臟病心力衰竭患者的自然病程或提高存活率 ,更不能用來替代已有肯定療效的介入或手術(shù)治療。實驗研究表明 ,單純的心肌細(xì)胞牽拉刺激就可促發(fā)心肌重塑 ,因而治療瓣膜性心臟病的關(guān)鍵就是修復(fù)瓣膜損害。(六)注意避免應(yīng)用的藥物非甾體類抗炎藥物如吲哚美辛 (消炎痛 )、Ⅰ類抗心律失常藥以及