【正文】 酶（ amine oxidase） ：可催化單胺類和二元胺類氧化反應(yīng)，形成 醛類 。 ? 戒酒硫（ disulfiram）可抑制醛脫氫酶，使體內(nèi)乙醛濃度增高，造成不適而戒酒。其原因就是乙醛迅速堆積，造成局部血管因釋放兒茶酚胺而擴(kuò)張。因攝入乙醇經(jīng)醇脫氫酶催化而形成的乙醛將繼續(xù)氧化，主要由 線粒體 中的乙醛脫氫酶催化。 69 （ 2）醛脫氫酶（ ALDH） ? 醛脫氫酶（ Aldehyde Dehydrogenase， ALDH）：以輔酶 Ⅰ為輔酶催化醛類的氧化反應(yīng)，并形成相應(yīng)的酸類。 ? 上述反應(yīng)為可逆反應(yīng)，當(dāng)達(dá)到平衡時，易于出現(xiàn)逆向反應(yīng)。 68 （ 1）醇脫氫酶 ? 醇脫氫酶（ Alcohol Dehydrogenase， ADH） 可催化醇類氧化成醛或酮。 67 醇脫氫酶和醛脫氫酶 ? 催化某些外源化學(xué)物氧化反應(yīng)的酶類除前述幾種外，在 細(xì)胞胞漿、線粒體 中還有一些主要催化具有醇、醛和酮基團(tuán)外源性化學(xué)物的氧化反應(yīng)。 ③ FMO在種屬間表達(dá)不同，與 P450相互補(bǔ)。 66 ? 與 P450不同之處在于： ① 它不能在碳位上催化氧化反應(yīng)，但可以在 N位上加氧。 ? 其功能與反應(yīng)機(jī)理與細(xì)胞色素 P450單加氧酶相似，反應(yīng)過程亦需要 NADPH和 O2， 但借助輔酶 FAD進(jìn)行電子傳遞 。如麻醉藥甲硫巴比妥鈉（ methitural） 在反應(yīng)中由 S原子上脫去甲基，形成含硫基的代謝產(chǎn)物和甲醛。 ② O脫烷基反應(yīng)（ Odealkylation）： 毒蟲畏（ chlorfenvinphos） 等有機(jī)磷殺蟲劑可在 O脫烷基反應(yīng)中分別脫去 1個乙基和 1個甲基。 64 （ 5）脫烷基反應(yīng)（ dealkylation） ① N脫烷基反應(yīng)：反應(yīng)中將由 N原子上脫去 1個或 2個烷基。 63 （ 4）雜原子（ S， N和 I） 氧化 ? 如含有硫醚鍵（ CSC） 的有機(jī)磷化學(xué)毒物，在 MFO的催化下進(jìn)行 S氧化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成亞砜 (sulphoxide)或砜(sulphone)，這些氧化產(chǎn)物毒性可增高 5~10倍。 62 ? 具有重要毒理學(xué)意義的是有些芳香胺類本身并不致癌，經(jīng)N羥化后具有致癌作用。 ? 如苯胺 (aniline, C6H5NH2) 經(jīng)羥化后形成苯基羥胺(phenylhydroxylamine)。 ? 7,8二氫二醇 9,I0環(huán)氧化物為終致癌物，可以與核酸中的鳥嘌呤和腺嘌呤結(jié)合，產(chǎn)生 DNA損傷而引起突變致癌。 ? 環(huán)氧化是許多外源性化學(xué)物代謝活化的重要步驟，如苯并 (a)芘和黃曲霉素 B1的活化。例如萘可形成萘酚。 ? 丁烷、戊烷和己烷等直鏈烷烴的氧化，其羥化產(chǎn)物為相應(yīng)的醇類，如正已烷。 56 ? P450的催化機(jī)制，共有 7步： ① 氧化型細(xì)胞色素 P450 (Ｆ e3+)與底物 (RH)結(jié)合形成復(fù)合物； ② 上述復(fù)合物在 NADPH細(xì)胞色素 P450還原酶作用下，由 NADPH提供 1個電子使其轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型細(xì)胞色素 P450（Ｆ e2+)復(fù)合物； ③ 上述復(fù)合物和 1個分子氧結(jié)合形成含氧復(fù)合物； ④ 含氧復(fù)合物 (Ｆ e2+O2)再加上 1個 H+和由 NADPH細(xì)胞色素 P450還原酶提供的第 2個電子，轉(zhuǎn)變成Ｆ e2+ OOH超氧陰離子復(fù)合物； ⑤ 第 2個 H+加入 ,Ｆ e2+OOH復(fù)合物裂解，形成水和 (Ｆ eO)3+ 復(fù)合物； ⑥ (Ｆ eO)3+ 復(fù)合物將氧原子轉(zhuǎn)移到底物，生成產(chǎn)物 (ROH)； ⑦ 釋放產(chǎn)物 (ROH)，此時 P450 (Ｆ e2+) 變成 P450 (Ｆ e3+)。 53 P450在外源性化學(xué)物代謝中的作用 54 P450在內(nèi)源性物質(zhì)代謝中的作用 ? P450參與機(jī)體多種內(nèi)源性物質(zhì)的合成，如類固醇激素、膽汁酸鹽、脂溶性微生素（ A、 D）以及前列腺素(prostaglandin)、血栓噁烷、白三烯 (leukotrienes)等的合成。適合于所有物種。 如： CYP12A1，表示 P450 12家族 A亞家族 1號基因； CYP1A2，表示 P450 1家族 A亞家族 2號基因； CYP17，表示 P450 17家族基因（無亞族）。 斜體表示基因，大寫 CYP表示小鼠、果蠅外其它物種的基因； Cyp： 表示小鼠、果蠅的基因。 52 P450的分類 分類原則：相同氨基酸序列大于等于 40%歸于 1個家族，大于等于 55%歸于 1個亞家族。線粒體以及核膜中也存在 P450。分布模式反映了生物的進(jìn)化防御機(jī)制，即在毒物能夠進(jìn)入機(jī)體的所有的門戶部位都有P450分布。因細(xì)胞色素 P450含有的血紅素鐵在還原態(tài)時與 CO結(jié)合形成的復(fù)合體的最大吸收波長在 450nm而命名。 ? 細(xì)胞色素 P450催化反應(yīng)的種類、底物的數(shù)量都高居各酶系首位。 48 二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng) 的類型 ? I相反應(yīng)的類型： ?氧化反應(yīng) ?還原反應(yīng) ?水解反應(yīng) ? Ⅱ 相反應(yīng)的類型 ?結(jié)合反應(yīng) 49 氧化反應(yīng) ? 催化氧化反應(yīng)的酶系主要有 : ① 細(xì)胞色素 P450酶系 ； ② 微粒體含 FAD單加氧酶 ； ③ 醇脫氫酶和醛脫氫酶 ； ④ 胺氧化酶 。 ? 代謝活化 (metabolic activation)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化其毒性被增強(qiáng)的現(xiàn)象。 Ⅰ相反應(yīng)通常僅導(dǎo)致水溶性少量增加，但 多數(shù) Ⅱ 相反應(yīng)可導(dǎo)致外源性化學(xué)物的水溶性顯著增加 ， 易于通過腎臟經(jīng)尿液或隨同膽汁混入糞便排出體外； ② 生物轉(zhuǎn)化能改變外源性化學(xué)物的毒效學(xué)性質(zhì)。包括：與葡萄糖醛酸、谷胱甘肽、氨基酸結(jié)合等。 ② Ⅱ 相反應(yīng) ( PhaseⅡ reaction): 主要為結(jié)合反應(yīng)(conjugation)。 46 2．外源性化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化過程： ① Ⅰ 相反應(yīng) (PhaseⅠreaction ): 包括氧化 (oxidation)、還原 (reduction)和水解 (hydrolysis)。 45 第 5節(jié) 外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化 一、生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation) 1. 生物轉(zhuǎn)化的概念：指外源化合物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代謝轉(zhuǎn)化。 ? 其它途徑 ：如毛發(fā)、汗腺等。有機(jī)氯殺蟲劑、乙醚、多鹵聯(lián)苯類和某些金屬都可隨同乳汁排出。但對可以吸收的物質(zhì)來說，此途徑是比較次要的。 ? 通過呼吸道粘液纖毛系統(tǒng)排出：顆粒狀物質(zhì)。如臨床上給予甲基汞患者巰基樹脂，阻斷其重吸收。 43 腸肝循環(huán) ? 腸肝循環(huán)的毒理學(xué)意義： 毒物的排泄速度顯著減慢，能延長外源性化學(xué)物的生物半減期，毒作用持續(xù)時間延長。膽汁是許多結(jié)合性產(chǎn)物的主要排泄途徑，如谷胱甘肽結(jié)合物、葡萄糖醛酸結(jié)合物等。 42 ２ 經(jīng)膽汁排泄 ? 膽汁是另一重要排泄途徑。 ③ 腎小管分泌： 外源性化學(xué)物質(zhì)也可以通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)的方式分泌進(jìn)入尿液排泄。 ? 尿呈酸性時，易于堿性物質(zhì)的解離和排泄； ? 尿呈堿性時，易于酸性物質(zhì)的排泄。脂水分配系數(shù)高的毒物可以通過 簡單擴(kuò)散 的方式進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞，并重新吸收入血，而水溶性高的毒物則隨尿液體排出。重吸收主要發(fā)生于近曲小管，占 75%。主要動力是靜水壓。 40 ① 腎小球過濾： 腎小球的孔徑大。 39 1 經(jīng)腎臟排泄 ? 腎臟是機(jī)體最重要、最有效的排泄器官。 38 第四節(jié) 排泄 一、 排泄的概念 排泄是外來化合物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一個環(huán)節(jié)。相反，有些毒物則可以通過胎盤進(jìn)入胚胎。新生兒由于血腦屏障沒有發(fā)育完全，因此嗎啡、鉛等物質(zhì)對他們的毒性大。 36 ５、體內(nèi)特殊屏障 ? ⑴ 血腦屏障 (bloodbrain barrier) ? 血腦屏障并非是對毒物的進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的完全屏障，僅表現(xiàn)為較身體其他多數(shù)部位的通透性小。 ? 鉛可取代骨骼中的鈣，而貯存于骨中。 骨骼也可作為許多外來化合物的貯存沉積場所。但值得注意的是，當(dāng)脂肪迅速動員時，可使血中的毒物濃度突然升高，而引起中毒。 脂溶性有機(jī)物易于蓄積在體脂內(nèi)，如有機(jī)氯農(nóng)藥等，并不呈現(xiàn)生物學(xué)活性。 ? 肝內(nèi)有一種配體蛋白，能與多種有機(jī)酸結(jié)合； ? 肝腎還有金屬硫蛋白：能與鎘、鉛、汞等結(jié)合。 ② 肝腎。 外源化學(xué)物進(jìn)入血液之后往往與血漿蛋白，尤其是血漿白蛋白結(jié)合。 33 ３ . 毒物在組織中的貯存的意義 ① 對急性中毒 具有保護(hù)作用 ，可減少在靶器官中的外源性化學(xué)物的濃度； ② 貯存庫的毒物與血漿中的毒物之間存在動態(tài)平衡，當(dāng)血漿中的游離毒物被除之后，貯存庫中的化學(xué)物就會重新釋放進(jìn)入血液，而成為血液中游離型毒物的來源， 具有潛在的危害 。 ② 隨著 時間的延長 ，受到外源性化學(xué)物經(jīng)膜擴(kuò)散速率和器官組織對化學(xué)物質(zhì)親和力