【正文】 或荷電物質(zhì)不能穿過(guò)膜屏障，因而不能接近靶位，一旦進(jìn)入靶位也不容易被清除。給藥系統(tǒng)分布到靶位的速率取決于血流速率，而給藥系統(tǒng)和游離藥物從靶位的清除卻取決于內(nèi)皮屏障的通透性、血液和淋巴液在靶位流動(dòng)的速率及游離藥物的釋放速率。除有時(shí)利用突釋的藥物立即起效、其余的藥物起緩釋作用外，一般不要求有明顯的突釋作用（我國(guó)藥典要求前 h的釋放不超過(guò) 40％）。或是藥物經(jīng)過(guò)包封材料緩慢擴(kuò)散，或是包封材料由于降解而溶蝕使藥物得以擴(kuò)散，或者擴(kuò)散與溶蝕同時(shí)發(fā)生。對(duì)酶促的反應(yīng)來(lái)說(shuō)，游離藥物的釋放速率依賴于酶的活性和濃度；而對(duì)治療部位的局部化學(xué)特征有選擇性但無(wú)特異性的反應(yīng)來(lái)說(shuō)，游離藥物的釋放速率依賴于該靶位處給藥系統(tǒng)的濃度。 圖 24 靶向給藥系統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)動(dòng)力學(xué)模型 靶向給藥 系統(tǒng)中的游離藥物可通過(guò)內(nèi)部或外部刺激（如 pH、溫度、酶）被動(dòng)或主動(dòng)地釋放出來(lái)。通常，決定藥物在靶位有效性的因素包括：?給藥系統(tǒng)進(jìn)入血漿的速率； ? 在治療部位的分布； ?活性藥物在治療部位從給藥系統(tǒng)中的釋放； ?給藥系統(tǒng)和游離藥物在靶位的清除； ? 黑要系統(tǒng)和游離藥物從治療部位向非治療部位的擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移； ?血液和淋巴液在靶位點(diǎn)的流動(dòng)。普通抗 癌藥物的自然分布特點(diǎn)決定療效對(duì)毒性的比率。給藥后，藥物通過(guò)血液循環(huán)分布到各組織。釋放出來(lái)的游離藥物很容易透過(guò)細(xì)胞膜到達(dá)靶 部 位。這種機(jī)制通常稱為腫瘤 增強(qiáng)的透過(guò)性和滯留性效應(yīng)（ enhanced permeability and retention effect，簡(jiǎn)稱 EPR 效應(yīng) )。設(shè)計(jì)制劑時(shí)，脂質(zhì)、油和表面荷負(fù)電物質(zhì)的使用幾乎均有助于淋巴系統(tǒng)對(duì)粒子的吸收。 通過(guò)外透吸收、胃腸間隙吸收、經(jīng)上皮吸收的藥物從間隙部位清除的影響因素包括：粒子的粒徑和表面特征、制劑介質(zhì)、間隙液體的組成和 pH、以及間隙組織疾病等。這些毛細(xì)淋巴管逐漸融合，形成一些大的淋巴管（輸入淋巴管），然后延伸形成一個(gè)或多個(gè)淋巴結(jié)，從淋巴結(jié)出來(lái)的淋巴管形成輸出淋巴管，輸出淋巴管匯集再形成大的淋巴導(dǎo)管（如小腸、頸部、胸部的淋巴導(dǎo)管），淋巴導(dǎo)管最后通入頸根部大靜脈，完成與血循環(huán)的匯集。圖 23表示淋巴循環(huán)和血循環(huán)之間的聯(lián)系。 4. 淋巴攝取 藥物分子從血管內(nèi)透出后，有兩條途徑可被重吸收入血：一是直接通過(guò)擴(kuò)大的后毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞窗孔，被重吸收入血（已在大多數(shù)組織中發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象）；另一途徑是通過(guò)進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，與淋巴液一起回到血循環(huán)中，見圖 22。在這種轉(zhuǎn)運(yùn)中， 5nm的粒子首先吸附到內(nèi)皮 （ 肺、心臟和隔膜內(nèi)皮 ） 的特殊結(jié)合位點(diǎn)上，然后主要通過(guò)受體介導(dǎo)攝入細(xì)胞，或通過(guò)內(nèi)皮由小泡轉(zhuǎn)運(yùn)；也有較少的一部分是通過(guò)液相吞飲完成轉(zhuǎn)運(yùn)。 近來(lái)的研究表明，受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可包括液相吞飲、非液相的內(nèi)吞作用或穿細(xì)胞攝入。研究發(fā)現(xiàn)，小于 3000000的大 分子物質(zhì)能夠從實(shí)體瘤內(nèi)的血管外透出來(lái)，而相對(duì)分子質(zhì)量在 70000～ 150000的大分子物質(zhì)主要 16 從實(shí)體瘤周圍的血管外透出來(lái)；炎癥組織的細(xì)胞衣也會(huì)發(fā)生變化，導(dǎo)致血管的轉(zhuǎn)運(yùn)功能增加，最終引起血液中物質(zhì)的外透增加；氧濃度降低、二氧化碳濃度增高、代謝物堆積引起局部 pH增高等，均會(huì)影響外透過(guò)程。以上物質(zhì)直接作用于毛細(xì)小靜脈和內(nèi)皮管壁，迅速引起小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和循環(huán)液中的中性粒細(xì)胞的相互作用。腦內(nèi)皮是體內(nèi)細(xì)胞排列最緊密的內(nèi)皮，是連續(xù)的非孔內(nèi)皮，無(wú)吞飲作用；然而，在腦的某些區(qū)域（如脈絡(luò)膜叢）存在穿孔內(nèi)皮，某些大分子物質(zhì)，如辣根過(guò)氧化物酶等，可以通過(guò)這一途徑進(jìn)入腦脊液。小腸內(nèi)皮細(xì)胞盡管是有孔型的，對(duì)大分子物質(zhì)的透過(guò)卻有很強(qiáng)的限制性。在肺血管系統(tǒng)中，相對(duì)分子質(zhì)量和流體力學(xué)半徑均相同的情況下，陽(yáng)離子白蛋白比陰離子白蛋白透過(guò)性高 3倍。某些親水性聚合物如PVP、右旋糖酐、 PEG 等，與同相對(duì)分子質(zhì)量的蛋白質(zhì)相比，它們的流體力學(xué)半徑要大得多，因而通過(guò)內(nèi)皮的閾相對(duì)分子 質(zhì)量要比蛋白質(zhì)的?。?PVP 為 25 000；右旋糖酐為 50 000）。一般而言，大分子物質(zhì)跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)移的能力隨相對(duì)分子質(zhì)量的增加而逐漸下降；低相對(duì)分子質(zhì)量的溶液和許多大分子物質(zhì)（直徑小于 30 nm）在某些正常和病理?xiàng)l件下能跨過(guò)內(nèi)皮。 大分子物質(zhì)能通過(guò)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)正常的內(nèi)皮細(xì)胞，如非特異性跨毛細(xì)血管液相胞飲和穿內(nèi)皮細(xì)胞連接、內(nèi)皮間隙與內(nèi)皮窗孔的轉(zhuǎn)運(yùn)均屬于被動(dòng) 擴(kuò)散 。毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中的小泡比小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中的小泡更多 (1000/?m3 比 190/ ?m3)。相反，小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞彼此間連接緊密，而毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞間只有咬合連接。 微血管系統(tǒng)（即 小 動(dòng)脈、毛細(xì)血管、小靜脈）的許多重要變化都會(huì)影響血管的透過(guò)性。在不同的組織和器官，竇狀隙型毛細(xì)血管的基膜有時(shí)存在（如肝臟），有時(shí)則是不連續(xù)的（如在脾和骨髓）。有孔毛細(xì)血管不規(guī)則的間隔有 20～ 80 nm寬的內(nèi)皮細(xì)胞窗孔，窗孔有一層薄的由基膜衍化而來(lái)的膜。 根據(jù)內(nèi)皮細(xì)胞層與基膜的形態(tài)和連續(xù)性，毛細(xì)血管被分為三種類型：連續(xù)型、有孔型和不連續(xù)型（竇狀隙型）。這些小泡的直徑范圍為 60～ 80 nm，約 70％的小泡開口于內(nèi)皮腔面，其余的懸存于胞質(zhì)中。內(nèi)皮細(xì)胞分為游離面和基底面，游離面即腔面，基底面有基膜。 毛細(xì)血管壁的結(jié)構(gòu)是很復(fù)雜的，并且在不同的 器官組織其結(jié)構(gòu)不同。影響毛細(xì)血管壁透過(guò)性的主要生物學(xué)因素有：毛細(xì)血管壁結(jié)構(gòu)、生理狀態(tài)（正常或損傷）、血液流速和淋巴供應(yīng)情況等。因而，藥物要發(fā)揮藥效，必須從循環(huán)系統(tǒng)中釋放出來(lái)，與血管外 、 細(xì)胞外（內(nèi)）的靶位作用。 藥物從直腸和陰道的吸收，如用類脂 非離子表面活性劑混合成的膠束預(yù)處理直腸，可顯著提高其對(duì)大分子溶液和膠 體粒子的吸收和攝取 ，但是，這可能導(dǎo)致腸膜的損傷 。淋巴液的增多或血液供應(yīng)的減少有利于粒子的淋巴攝取。粒徑 20 nm 左右的納米球，乳鼠口服給藥后，能透過(guò)上皮層，然后 定位于網(wǎng)膜、內(nèi)腔的 Kupffer 細(xì)胞、腸系膜淋巴結(jié)和胸腺皮質(zhì)層。在損傷粘膜中被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)很容易發(fā)生，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)卻依賴于上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性。雖然通過(guò)量較小，但這對(duì)于某些疾病的治療有著重大意義，例如免疫反應(yīng)和激素替代療法。此外，極性物質(zhì)還能經(jīng)擴(kuò)散通過(guò)上皮細(xì)胞間的緊密連接（細(xì)胞旁路途徑）。上皮細(xì)胞下面是連結(jié)層，稱為基膜，基膜通過(guò)基板與上皮細(xì)胞相連，基板同時(shí)也可將上皮細(xì)胞與鄰近的結(jié)構(gòu)連在一起。 13 表 21 一些親核內(nèi)體受體的分布 細(xì)胞 受 體 的 配 體 肝細(xì)胞 半乳糖、低密度脂蛋白 (LDL)、聚合 IgA 巨噬細(xì)胞 半乳 糖（粒子）、甘露糖 巖藻糖、乙?；?LDL、?巨球蛋白 蛋白酶絡(luò)合物 (AMPC) 白細(xì)胞 具有白細(xì)胞趨化性的多肽、 C3b、 IgA 嗜堿粒細(xì)胞、主細(xì)胞 IgE 心臟、肺、腱內(nèi)膜隔 白蛋白 成纖維細(xì)胞 轉(zhuǎn)鐵蛋白、表皮生長(zhǎng)因子、 LDL、磷酸甘露糖異構(gòu)酶、運(yùn)鈷胺素蛋白 II、 APMC、甘露糖 乳房的腺泡 生長(zhǎng)因子 腸細(xì)胞 母系 IgG、二聚 IgA、運(yùn)鈷胺素 B12/內(nèi)源性因子 血液 腦腱內(nèi)膜 轉(zhuǎn)鐵蛋白、胰島素 2． 通過(guò) 上皮屏障 口腔、口頰、鼻腔、陰道腔和直腸腔的內(nèi)表面都排列著一層或多層上皮細(xì)胞 ，根據(jù)其在體內(nèi)的位置和功能的不同，上皮細(xì)胞可有不同的形狀：?jiǎn)螌又鶢?、立方狀和扁平狀，都是緊密排列成層。 受體介導(dǎo)的內(nèi)吞攝取是由多種配體對(duì)生理受體的識(shí)別作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的，這些配體包括代謝物、激素、免疫球蛋白和病原體 (如病毒、細(xì)菌和植物毒素 )等。細(xì)胞的吞飲攝取速率隨被吞飲物質(zhì)的疏水性的增加而增高。 非特異性的吞飲攝取取決于被吞飲物質(zhì)的粒子大?。ㄏ鄬?duì)分子質(zhì)量和構(gòu)型）、電荷和疏水性。內(nèi)體含有豐富的吞飲受體并含有ATP 供能活性質(zhì)子泵，質(zhì)子泵維持內(nèi)體 pH 在 ～ 之間。 大分子附著到普通細(xì)胞表面的任意位點(diǎn)而內(nèi)化的過(guò)程，稱為簡(jiǎn)單的非特異性吞飲作用；如果結(jié)合到細(xì)胞表面特異性受體而內(nèi)化的過(guò)程，則稱為受體介導(dǎo)的吞飲作用。液相吞飲是非特異性的連續(xù)過(guò)程，其對(duì)大分子物質(zhì)進(jìn)入上皮細(xì)胞、某些內(nèi)皮細(xì)胞和各種血細(xì)胞非常有用。此外，吞噬需要血清調(diào)理素介導(dǎo)，而吞飲不需要任何外部刺激。在吞噬溶酶體中，粒子被溶酶體中的酸性水解酶（如蛋白酶、糖苷酶、核酸酶、磷脂酶、磷酸酯酶、硫酸酯酶等）水解，釋放藥物產(chǎn)生藥效。而藥物粒子在循環(huán)系統(tǒng)中滯留時(shí)間越長(zhǎng)，被其它細(xì)胞攝取的機(jī)會(huì)就越多。親水性強(qiáng)的粒子調(diào)理化程度比疏水性粒子的調(diào)理化程度更低，因而被吞噬攝取的量也更少。這一過(guò)程由細(xì)胞吸附的血液中的特殊物質(zhì)（如免疫球蛋白 IgG和補(bǔ)體 C3b，這些成分又稱為調(diào)理素）和巨噬細(xì)胞上的相關(guān)受體介導(dǎo)。吞噬作用指捕獲顆粒狀物質(zhì)（粒子），而吞飲作用適用于液體的捕獲。吞入細(xì)胞的其他方式還有被動(dòng)擴(kuò)散、膜融合、結(jié)合到細(xì)胞的特異或非特異區(qū)域等。靶向給藥系統(tǒng)通常由大分子集合體組成，不能通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞，而是通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入胞內(nèi)。這些途徑就為藥物選擇細(xì)胞和接近細(xì)胞提供了機(jī)會(huì)。 1. 細(xì)胞攝取 給藥以后，藥物通常要經(jīng)過(guò)許 多細(xì)胞、膜和器官以后才到達(dá)靶位。如圖所示，通過(guò)主動(dòng)或被動(dòng)方式藥物能 11 圖 21 藥物靶向給藥的解剖學(xué)和生理學(xué)途徑 選擇性地接近其藥理學(xué)受體并與之發(fā)生作用。 ① 、 ② 類屬于主動(dòng)靶向， ③ 類屬于被動(dòng)靶向，納米載藥系統(tǒng)一般屬于這一類，但同時(shí)可以把前兩類結(jié)合應(yīng)用。納米載藥系統(tǒng)可以具有良好的靶向性，同時(shí)還克服藥物存在解剖屏障和細(xì)胞屏障和有些藥物半衰期短、治療指數(shù)低等缺點(diǎn)。注射給藥要經(jīng)過(guò)同血漿蛋白結(jié)合、代謝、分解等，通常也僅有少部分到達(dá)靶位，其濃度可能達(dá)不到應(yīng)有療效，要提高靶位的藥 物濃度就要增加劑量，從而也增大毒副作用。這主要是由于體內(nèi)對(duì)藥物存在巨大屏障。如抗葉酸化合物作用于核苷酸前體合成到核苷酸階段，放線菌素 D作用于 DNA到 mRNA階段，肼類和長(zhǎng)春花生物堿作用于氨基酸經(jīng) tRNA到核蛋白體階段，等。分子生物學(xué)告訴我們， DNA是模板，由 DNA形成信使 RNA（ mRNA）和各種轉(zhuǎn)運(yùn) RNA（ tRNA），共同負(fù)責(zé)在核蛋白體上用氨基酸為原料合成蛋白質(zhì)。 靶向 納米抗癌藥物的 生物學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué) 基礎(chǔ) 抗癌藥物的作用部位 惡性腫瘤不斷增殖的物質(zhì)基礎(chǔ)是其旺盛的核酸和蛋白質(zhì)的生物合成。已經(jīng)有一些治療基因獲得專利（主要在美 國(guó)），目前還沒有基因治療的產(chǎn)品上市?；蛑委熡捎谟行詥栴}，特別是安全性問題，目前還處于試驗(yàn)階段。 基因治療的難點(diǎn)包括如何將目的基因有 效的導(dǎo)入目標(biāo)細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)（即轉(zhuǎn)染）并高效表達(dá)、插入到宿主 DNA的正確位置、其表達(dá)應(yīng)受體內(nèi)的調(diào)控和如何克服機(jī)體的免疫反應(yīng)和排斥反應(yīng)?？诜o藥需克服消化道的酸性和多種酶的破壞作用，以及胃腸道上皮細(xì)胞的透過(guò)阻力，但是，它具有可實(shí)現(xiàn)靶向性、非損傷性、提高病人的順應(yīng)性等明顯優(yōu)點(diǎn)。促進(jìn)轉(zhuǎn)染的方式通常有病毒介導(dǎo)、寡核苷酶直接注射、受體介導(dǎo)、脂質(zhì)體介導(dǎo)等 [6]。尋求優(yōu)良的載體是將基因?qū)肽繕?biāo)細(xì)胞并 9 發(fā)揮應(yīng)有作用的關(guān)鍵。理想的載體應(yīng)： ① 體外易獲得，劑量大、純度高； ② 對(duì)細(xì)胞或組織的選擇性和轉(zhuǎn)染力強(qiáng)； ③ 能在腫瘤細(xì)胞內(nèi)大量繁殖； ④ 腫瘤細(xì)胞破裂后還能再攻擊其它腫瘤細(xì)胞，但不損害正常細(xì)胞。 1. 目的 基因 有抗癌基因、自殺基因、反義基因、抗血管生成基因以及修飾基因等。腫瘤基因治療的方案包括： ① 在體外將目的基因?qū)肽[瘤細(xì)胞，再將修飾過(guò)的靶細(xì)胞轉(zhuǎn)入體內(nèi)； ② 將目的基因載體注入或?qū)塍w內(nèi)腫瘤組織，進(jìn)行局部性基因治療，目前研究最多； ③ 將目的基因載體注入血液循環(huán)進(jìn)行全身基因治療，對(duì)免疫基因治療尤為有用?；蛑委熓峭ㄟ^(guò)對(duì) 人體基因進(jìn)行補(bǔ)充、封閉、修正或改造（基因作靶點(diǎn)），或?qū)⑼庠葱曰蛞塍w內(nèi)（基因作手段），從而改變患者的遺傳物質(zhì)，達(dá)到治療的目的。 腫瘤免疫治療目前有兩種主要方法： ① 從患者體內(nèi)取出腫瘤特異性 T細(xì)胞，在體外增殖后再輸回給患者，抗原特異性 T 過(guò)繼治療對(duì)巨細(xì)胞病毒所致的疾病等，是安全的和有效的； ② 接種腫瘤特異和腫瘤相關(guān)抗原的疫苗，用以激活特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫和 /或體液免疫，已表明雖然大多數(shù)疫苗接種可以引起免疫應(yīng)答，但目前尚未能獲得期望的臨床效果。作用于 T細(xì)胞的細(xì)胞因子療法對(duì)某些患者已經(jīng)取得顯著的臨床效果。 8 腫瘤的免疫治療是以 T細(xì)胞免疫為基礎(chǔ)的，它通過(guò)腫瘤相關(guān)抗原（即人腫瘤表達(dá)能被細(xì)胞免疫特異識(shí)別的抗原）而加速。事實(shí)上，腫瘤性生長(zhǎng)證實(shí)免疫系統(tǒng)和所有抑制腫瘤的機(jī)制均未能起作用。但是，由于腫瘤產(chǎn)生一些抑制性細(xì)胞因子并破壞抗腫瘤免疫應(yīng)答因子，這些免疫抑制因子通過(guò)抑制宿主的抗腫瘤免疫細(xì)胞，阻止對(duì)腫瘤的識(shí)別和/或抑制免疫細(xì)胞的殺瘤作用。 [1] 腫瘤的免疫治療 [8] 腫瘤對(duì)宿主的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生互相矛盾的效應(yīng)：既刺激免疫細(xì)胞，也抑制免疫細(xì)胞。預(yù)計(jì) 21世紀(jì)人類基因組研究將成為癌癥藥物的基礎(chǔ)，逐漸發(fā)展的基因藥物的效果與數(shù)量將超過(guò)傳統(tǒng)的抗癌藥物。尚需進(jìn)一步尋找更有效的藥物或基因治療以克服多藥耐藥性。其共同特點(diǎn)是： ① 一般為親脂性藥物，相對(duì)分子質(zhì)量在300~900之間， ② 通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞； ③ 藥物在 MDR細(xì)胞內(nèi)濃度太低，不足以發(fā)揮抗癌作用； ④ MDR細(xì)胞內(nèi) 有 MDR基因及其編碼特殊的糖蛋白（ pgp），可與抗癌藥物結(jié)合，由 ATP提供能量，將藥物從細(xì)胞質(zhì)內(nèi)泵出膜外，顯示抗藥現(xiàn)象；⑤ 還有 MDR相關(guān)蛋白、肺耐藥蛋白、谷胱苷肽及谷胱苷肽 S轉(zhuǎn)移酶等，也同 MDR有關(guān)。 MDR是腫瘤化療的主要障礙，也是極待解決的難題。引起抗藥 性 的