【正文】 與孕酮受體及糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，對子宮內(nèi)膜孕酮受體的親和力比黃體酮強 5 倍。 但目前 納米激素及相關(guān)藥物 的研究主要還處于體外和動物實驗階段，欲應(yīng)用于臨床，還需大量的研究和人體實驗。 納米激素 及相關(guān) 藥物 納米載藥系統(tǒng)賦予藥物靶向性、緩控釋性和智能性，改善藥物的溶解度、穩(wěn)定性，增強藥物的生物利用度，降低藥物的毒副作用，豐富藥物的劑型選擇，提高藥物的順應(yīng)性，展示了巨大的應(yīng)用前景。若每 4 周注射 Sandostatin LAR 1 次，則在第 3 次注射時可得到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。 ml－ 1 及 ng ml－ 1，注射后 3 周血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定期 ng ml－ 1， ng mg－ 1 以下，血藥濃度的變化與 PLGA 多聚物的降解過程相一致。 mg－ 1），第 6 周開始，血藥濃度緩慢下降，在第 12~13 周減少至 ng mg－ 1以下，血藥濃度在注射后第 2~3 周達(dá)到穩(wěn)定期（ ng mg－ 1，隨后 3~5 天內(nèi)減少至 ng 健康者肌肉注射 Sandostatin LAR 后，由于微球的突釋效應(yīng)， 1 hr 內(nèi)血藥濃度暫時升高到 ng每瓶溶媒含羧甲基纖維素鈉 mg，甘露醇 mg，注射用水 ml。 諾華公司生產(chǎn)了醋酸奧曲肽微球緩釋注射制劑（商品名 “Sandostatin LAR”、“善龍 ”），規(guī)格為 10 mg（ 5 ml） 、 20 mg（ 5 ml） 和 30 mg（ 5 ml） ，使用時加入溶媒稀 釋后肌肉注射，每月注射 1 次。 L，清除率為 18 L肢端肥大患者皮下注射 100 μ g 后，血藥濃度 hr后達(dá)到峰值 ng h－ 1，血漿蛋白結(jié)合率為 65％。 15 普通醋酸奧曲肽注射液（商品名 “Sandostatin”、 “善得定 ”），健康自愿者皮下注射 100 μ g 后，吸收迅速而完全，血漿分布速度較快（ hr）， hr 后即到達(dá)血藥峰值濃度 ng L－ 1 以下，并維持低睪酮水平 105 天 （見圖 84） 。 ml－ 1 以下，并在 120 天內(nèi)維持此低水平。給藥后大鼠睪酮水平先增加至 15 ng ml－ 1，隨后至 120 天 內(nèi)保持在 ng大鼠皮下注射后，血藥濃度迅速增至 ng LE 給藥后藥代動力學(xué)參數(shù)符合二室開放模型 ， 血漿半衰期為 hr， 蛋白結(jié)合率為 49%～ 43%， 平均分布容積為 27 L， 皮下或肌肉注射 LE微球生物利用度分別為 94%和 90%。使用時 ， 用含 %羧甲基纖維素鈉、 5%甘露糖醇和 %吐溫 80水溶液將微球混懸后，皮下注射。 目前，每 4個月注射 1次的 LE微球（含 LE 30 mg）也已上市。 2 亮丙瑞林 微球 日本 武田制藥公司生產(chǎn)的醋酸亮丙瑞林（ Leuprorelin Acetate， LE）微球緩釋制劑（商品名 “Lupron”、 “抑那通 ”），于 1989年在美國、日本上市，每 1個月注射 1次 （含 LE mg） 。每月肌肉注射一次，血藥濃度可維持4 周，使血清睪酮水平在短暫的 4 天上升期后持續(xù) 4 周維持在去勢水平。 Decapeptyl 為 mg 規(guī)格 微球凍干粉針劑，以 PLGA 為囊材 ， 含曲普瑞林萘酸鹽 mg，PLGA 170 mg，甘露醇 85 mg，羧甲基纖維素鈉 30 mg， polysorbate80 2 mg。 1986 年，法國 Ipsen 公司的產(chǎn)品曲普 13 瑞林緩釋微球（商品名 “Decapeptyl”），成為世界上第一個多肽緩釋微球產(chǎn)品。臨床上連續(xù)使用時，LHRH 對垂體具有雙相作用，開始時能促進(jìn)垂體前葉分泌 LH 和 FSH，使血漿中LH、 FSH 和性激素升高，久之則可導(dǎo)致垂體中 LHRH 受體減少，從而阻止垂體分泌 LH，而阻斷睪酮的合成與分泌，達(dá)到與睪丸切除相當(dāng)?shù)男Ч谂詣t阻斷雌激素的合成與分泌而達(dá)到相 當(dāng)卵巢切除的效果，故可以用來治療激素依賴性前列腺癌和乳腺癌。 LHRH 是促性腺激素釋放激素（ gonadotropinreleasing hormone， GnRH）中最重要的一種十肽激素，生理狀態(tài)由下丘腦分泌，刺激垂體前葉合成并分泌促 性腺激素，即卵泡刺激素（ follicle stimulating hormone， FSH）和黃體生成素（ luteinizing hormone， LH）。 促黃體生成素釋放激素類似物 緩釋微球 采用生物可降解聚合物， 如 乳酸乙醇酸 共聚物 （ polyd,llactidecoglycolide，PLGA）為骨架材料，包裹激素及相關(guān)藥物制成注射 緩釋 微球 制劑 ，使之在體內(nèi)達(dá)到緩釋目的，是近年來大力研究的新領(lǐng)域。 目前，微粒給藥系統(tǒng)的研究熱點主要集中在多肽、蛋白質(zhì)、疫苗等生物技術(shù)藥物的緩、控釋給藥，根據(jù)不同的臨床治療需求可采取口服、靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射以及腹腔注射等多種途徑給藥 [9~11]。 微粒給藥系統(tǒng)的藥物載體主 12 要采用具有良好生物相容性、可生物降解的天然或合成高分子材料，通過物理化學(xué)方法（如乳化蒸發(fā)法、自乳化 /溶劑擴散法、透析法、鹽析法以及超臨界流體技術(shù)等）或化學(xué)方法（聚合反應(yīng)法） 制備。 激素 及相關(guān) 藥物微 粒 給藥系統(tǒng) 早期研究集中于激素及相關(guān)藥物的微粒給藥系統(tǒng)。其作用具體表現(xiàn)在以下方面：① 納米藥物載體可減緩或消除體液中的酸、堿和鹽和其他生化因子對包封于載體內(nèi)的藥物（特別是蛋白質(zhì)、多肽、基因和核苷酸等半衰期短的生物活 性分子藥物）的作用，從而克服體內(nèi)的 “物理化學(xué)屏障 ”，防止藥物在進(jìn)入靶點以前被完全代謝，因而可明顯提高多肽類激素藥物經(jīng)消化道給藥的生物利用度 ；② 控制納米藥物載體的 粒徑 ，可克服體內(nèi)的 “物理屏障 ”，使藥物有針對性地輸送到靶器官或組織毛細(xì)血管中，并透過毛細(xì)血管孔隙進(jìn)入器官或組織中 ；③ 利用納米藥物載體表面積大、界面活性高的特點，對其表面進(jìn)行改性，避免被體內(nèi)免疫系統(tǒng)辨識、吞噬，克服體內(nèi)的 “生物屏障 ”。 （ 4）增強藥物的靶向作用。例如納米載藥系統(tǒng)可以保護(hù)多肽類藥物避免被 胃腸 消化 酶降解 ， 提高 其 穩(wěn)定性 ，增加與胃腸壁的接觸時間和接觸面積，使 多肽蛋白質(zhì)類激素藥物 口服給藥成為可能 。 多肽蛋白質(zhì)類激素藥物存在 口服 時 易 被 胃腸 消化 酶降解 、 生物半衰期短 、 需頻繁注射 給藥 等問題 ， 限制 了其 臨床應(yīng)用 。對于一些需要長期低劑量給藥的激素藥物，納米載藥系統(tǒng)的這一特性具有特別重要的意義。 11 （ 2）改善藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)。 （ 1） 提高藥物的生物利用度 。目前，納米藥物制劑研究中采用的技術(shù)主要包括生物可降解高分子納米粒（ PNP）、固體脂質(zhì)納米粒（ SLN）、納米脂質(zhì)體（ NL）、微乳（ ME）、納米囊、納米懸浮液、納米水凝膠以及用于基因藥物非病毒類載體的樹狀大分子（ Dendrimer）等 [3, 4]。 納米制劑技術(shù)的核心是納米載藥系統(tǒng) 。 上述問題的存在使激素 及相關(guān) 藥物的臨床應(yīng)用受到很大限制，而現(xiàn)有的傳統(tǒng)劑型難以從 根本上解決這些問題。近年來，人們還研究 開發(fā)了 DNA 重組技術(shù) 激素藥物 ，如重組人胰島素、重組人生長激素等。 1 腺垂 體 腎上腺皮質(zhì)軸系有關(guān)藥物 表 86 促腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺皮質(zhì)激素及抗腎上腺皮質(zhì)激素及相關(guān)藥物 促腎上腺皮質(zhì)激素類 曲安奈德 Triamcinolone Acetonide 促皮質(zhì)素 Corticotropine 醋 酸 曲 安 奈 德 Triamcinolone Acetonide Acetate 糖皮質(zhì)激素類 布地奈德 Budesonide 可地松 Cortisone 氟輕松 Fluocinolone Acetonide 醋酸可的松 Cortisone Acetate 倍氯米松 Beclometasone 氫化可的松 Hydrocortisone 二丙酸倍氯米松 Beclometasone Dipropionate 潑尼松 Prednisone 甲潑尼松龍 Methylprednisolone 潑尼松龍 Prednisolone 地夫可特 Deflazacort 氯潑尼醇 Cloprednol 鹽皮質(zhì)激素類 地塞米松 Dexamethasone 去氧皮質(zhì)酮 Desoxycortone 地塞米松棕櫚酸 Dexamethasone Palmitate 醛固酮 Aldosterone 倍他米松 Betamethasone 腎上腺皮質(zhì)抑制藥 促甲狀腺激素 釋放激素（ TRH） 促甲狀腺激素（ TSH） 甲狀腺素（ T4） 三碘甲腺原氨酸（ T3） 全身組織 生長激素釋放激素 （ GHRH） 生長激素釋放抑制激素（ GHIH） 生長激素（ GH） 全身組織 7 曲安西龍 Triamcinolone 美替拉酮 Mety rapone 2 腺垂體 睪丸軸系有關(guān)藥物 表 87 雄激素類、抗雄激素類及同化激素及相關(guān)藥物 雄激素類 同化激素類 甲睪酮 Methyltestosterone 苯丙酸諾龍 Nandrolone Phenylpropionate 十一酸睪酮 Testosterone Undecanonate 去氧甲睪酮 Metandienone 丙酸睪酮 Testoterone Propionate 司坦 唑醇 Stanozolol 復(fù)庚睪酮 TestovironDepot 達(dá)那唑 Danazol 抗雄激素類 羥甲烯龍 Oxymetholone 環(huán)丙孕酮 Cyproterone 非那雄胺 Finasteride 氟他胺 Flutamide 3 下丘腦 腺垂體 卵巢軸系有關(guān)藥物 表 88 雌激素及抗雌激素及相關(guān)藥物 雌激素及其合成藥 普魯雌醚 Promestriene 雌二醇 Estradiol 美雌醇 Mestrano 戊酸雌二醇 Estradiol Valerate 替勃龍 Tibolone 雌三醇 Estriol 氯烯雌酚 Chloritrianisene 己烯雌酚 Diethylstilbestrol 尼爾雌醇 Nilestriol 丙酸己烯雌酚 Diethylstilbestrol Dipropionate 妊馬雌酮 Conjugated Estrogens 苯甲酸雌二醇 Estradiol Benzoate 抗雌激素類 炔雌醇 Ethinylestradiol 氯米芬 Clomiphene 炔雌醚 Quinestrol 他莫昔芬 Tamoxifene 表 89 孕激素類及抗孕激素及相關(guān)藥物 孕激素類 醋酸諾美孕酮 Nomegestrol Acetate 黃體酮 Progesterone 地屈孕酮 Dydrogesterone 甲羥孕酮 Medroxyprogesterone Acetate 孕三烯酮 Gestrinone 甲地孕酮 Megestrol 抗孕激素類 炔孕酮 Ethisterone 米非司酮 Mifepristone D炔諾孕酮 Levonongostnel 普美孕酮 Promegestone 表 810 促性腺激素及 LHRH 類似物 促性腺激素 LHRH 類似物 絨促性素 Chorionic Gonadotrophin 曲普 瑞林 Triptorelin 尿促性素 Menotrophin 亮丙 瑞林 Leuprorelin 重組人卵泡刺激素 Rebinant FSH 戈舍瑞林 Goserelin 8 那法瑞林 Nafarelin 表 811 以性激素組成的女用避孕藥制劑 短效口服避孕藥 炔諾酮 Norethisterone (Norethindrone)和炔雌醇 Ethinylestradiol 組成復(fù)方炔諾酮片 Compound Norethisterone 甲地孕酮 Megestrol 和炔雌醇組成復(fù)方甲地孕酮片 Compound Megestrol Tablet D炔諾孕酮 Levonestrel 和炔雌醇組成復(fù)方左炔諾酮片 Compound Levonestrel Tablet 去氧孕烯 Desogestrel 和炔雌醇組成復(fù)方去氧孕酮片 Compound Desogestrel Tablet Marvelone（媽富隆片） 孕二烯酮 Gestoden 與炔雌醇組成復(fù)方孕二烯酮片 Compound Gestoden Tablet（敏定偶） 雙炔失碳酯 Anordrin（ 53 號抗孕片） 長效女用避孕藥 D炔諾孕酮 Levonestrel 和炔雌醚組成左炔諾孕酮炔雌醚長效避孕片 氯地孕酮 Chlormadinone 和炔雌醚組成復(fù)方炔雌醚長效避孕片 注射避孕藥 庚炔諾酮 Norethisterone Enanthate 與戊酸雌二醇 Estradiol Valerate 組成復(fù)方庚酸炔諾酮注射液 Composite Norethisterone Enanthate Injestable 醋酸甲羥孕酮 Medroxyprogesterone Acetate（ DepoProvera） 埋植劑 D炔諾孕酮埋植劑 Norplant 依托孕烯（ Etonestrel）埋植劑 Netorone Eletrine 埋