【正文】 Ｍ－Ｒ激動藥（毛果蕓香堿） Ｎ－Ｒ激動藥（煙堿） 受體激動藥 抗膽堿酯酶藥（新斯的明） ２、膽堿受體阻斷藥 非選擇性Ｍ－Ｒ阻斷藥（阿托品） M1—R阻斷藥（哌侖西平） M2— R阻斷藥（戈拉碘銨） Ｎ N－Ｒ阻斷藥（六甲雙銨） Ｎ M －Ｒ阻斷藥（琥珀酰膽堿） 膽堿酯酶復(fù)活藥（氯解磷定） 二、 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類 主要按其作用性質(zhì)和對不同類型受體的選擇性來分類。 膽堿 受體激動藥、腎上腺素受體激動藥 2. 阻斷藥（拮抗藥）： 與受體結(jié)合后產(chǎn)生與遞質(zhì)相反作用的 藥物。 （ 2）分布及主要功能： α 1 R——皮膚、黏膜及腹腔 血管平滑肌 —— 收縮 瞳孔 開大肌 —— 擴(kuò)大 α 2 R——突觸前膜 —— 負(fù)反饋調(diào)節(jié) NA釋放 —— 中樞 —— 興奮抑制性 N元 → 抑制外 周交感神經(jīng)的活性 → Bp↓ α 腎上腺素受體 （ α R） N樣作用 β 1 R——心臟 —— 興奮 腎臟 —— 腎素釋放 β 腎上腺素受體 （ β R） β 2 R——骨骼肌血管、冠脈血管 支氣管平滑肌 突觸前膜 —— 正反饋調(diào)節(jié) NA釋放 —— 中樞 —— （ +）興奮性 N元 → （ +）外周交感神經(jīng)的活性 → Bp↑ —— 擴(kuò)張 —— 松弛 多巴胺受體（ DAR）： 能與多巴胺結(jié)合的受體 。 （ 2）分布及主要功能： M樣作用 NNR—— NMR—— 神經(jīng)節(jié)、中樞 —— 興奮 骨骼肌 —— 收縮 煙堿型膽堿受體 （ N R） 去甲腎上腺素受體： 能與腎上腺素（ AD）或 NA結(jié)合的受體 。 二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì) (一 ) 遞質(zhì)的體內(nèi)過程 Ach 的體內(nèi)過程 （ 1）合成：在膽堿能神經(jīng)末梢的胞質(zhì)內(nèi) 膽堿 + 乙酰輔酶 A 乙酰膽堿 （ 2）貯存：在囊泡內(nèi) 貯存 （ 3）釋放：胞裂外排（需 Ca2+參與） （ 4）消失： Ach 膽堿酯酶（ AchE） 膽堿 +乙酸 囊泡 (內(nèi)有遞質(zhì) ) 膽堿酯酶 受體 NA的體內(nèi)過程： （ 1）合成：在去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢的膨體內(nèi) 酪氨酸 酪氨酸羥化酶 多巴 多巴脫羧酶 多巴胺 多巴胺 β 羥化酶 NA [NA]↑， 反饋性抑制 TH （ 2）貯存： NA、 ATP、嗜鉻顆粒蛋白 貯存在囊泡內(nèi) （ 3） 釋放：胞裂外排（需 Ca2+參與） （ 4）消失： 攝取 1 ：大部分被神經(jīng)末梢重吸收， 貯存在 囊泡中 攝取 2 ：小部分被非神經(jīng)組織的 MAO和 COMT滅活 少量 NA從突觸間隙擴(kuò)散到血液中，最后主要 被肝腎組織中的 COMT和 MAO所滅活 腺體 (M3)—— 增加 (M1)胃酸分泌增加、中樞興奮 心臟 (M2)—— 抑制 平滑肌 (M3)—— 收縮 血管內(nèi)皮 (M3) —— 血管舒張 瞳孔 括約肌 (M3) —— 縮小 毒蕈堿型膽堿受體 （ MR） 三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體 （一）受體的分類 膽堿受體： 能與乙酰膽堿結(jié)合的受體。 甲蛙心 乙蛙心 （ 2）傳出神經(jīng)遞質(zhì)有： 乙酰膽堿（ Ach） 和去甲腎上腺素（ NA） （二）傳出神經(jīng)按遞質(zhì)分類： 遞質(zhì)學(xué)說的發(fā)展 副交感神經(jīng) 神經(jīng)中樞 運(yùn)動神經(jīng) 交感神經(jīng) — NA — Ach 去甲腎上腺素能神經(jīng)： 絕大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維 。 4．掌握傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物主要作用方式及分類。 2．熟悉傳出神經(jīng)遞質(zhì)、受體的種類及生物合成和傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體的分類。 （ 2）成癮性： 指某些藥品如嗎啡，用藥時產(chǎn)生欣快感，停藥后出現(xiàn)嚴(yán)重戒繼癥狀，又稱軀體依賴性。 依賴性： 主觀需要連續(xù)用藥，又分 習(xí)慣性、成癮性。 耐受性 ： 連續(xù)用藥后機(jī)體對藥物的反應(yīng)強(qiáng)度遞減，增加劑 量可保持藥效不減。 七、長期用藥引起機(jī)體反應(yīng)性變化： 快速耐受性： 藥物在短時間內(nèi)反復(fù)應(yīng)用數(shù)后，療效遞減直至消失。 在新藥臨床研究中，常采用雙盲法安慰劑對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。 安慰劑 是指不具備藥理活性的制劑。 某些藥物可誘發(fā)潛在性疾病。所以，臨床上必須劑量個體化。 二、個體差異 相同劑量的藥物在不同個體，其血藥濃度、作用及作用維持時間等并不相同。 2．受體水平的協(xié)同與拮抗 指當(dāng)作用于相同受體的兩種藥物同時應(yīng)用時，可發(fā)生對受體作用的協(xié)同或拮抗。 α 受體阻滯藥與腎上腺素合用，可能導(dǎo)致升壓作用的反轉(zhuǎn)現(xiàn)象；組胺與抗組胺藥合用，能降低組胺的反應(yīng)等。 （二）影響藥效學(xué)的相互作用 藥效學(xué)的相互作用的結(jié)果，主要表現(xiàn)為協(xié)同作用或拮抗作用 。 3．轉(zhuǎn)化 藥酶誘導(dǎo)劑和藥酶抑制劑不僅可增強(qiáng)或減弱藥物自身的轉(zhuǎn)化；當(dāng)合并使用其他藥物時，還可使同時使用的其他藥物的轉(zhuǎn)化速度發(fā)生變化，而導(dǎo)致藥效或毒性的增強(qiáng)或減弱。 （一）影響藥動學(xué)的相互作用 三、聯(lián)合用藥及藥物的相互作用 1．吸收 維生素 C有助于食物和鐵制劑中 Fe2+的吸收；四環(huán)素與 Fe2+、 Ca2+等重金屬離子同時服用，則可因絡(luò)合反應(yīng)而影響各自的吸收，應(yīng)避免合用。 二、給藥時間與次數(shù) 應(yīng)根據(jù) t 189。還有些藥物通過補(bǔ)充機(jī)體缺乏的物質(zhì)而達(dá)到治療目的，如胰島素治療糖尿病、甲狀腺素治療甲狀腺功能低下等。 6．理化反應(yīng) 有些藥物通過簡單的理化作用，如消毒防腐藥使微生物的蛋白質(zhì)變性、抗酸藥中和胃酸、脫水藥改變滲透壓、四乙酸鈉鈣絡(luò)合重金屬、局麻藥和抗心律失常藥穩(wěn)定細(xì)胞膜，阻止動作電位的產(chǎn)生及傳導(dǎo)等，從而產(chǎn)生藥理作用。 例如 5氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相似，取代尿嘧啶摻入癌細(xì)胞 mRNA中干擾蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抗癌作用。 4．影響代謝 核酸（ DNA、 RNA） 是控制蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞分裂的生命物質(zhì)， 許多抗癌藥是通過干擾細(xì)胞 DNA或 RNA代謝過程而發(fā)揮療效的；如磺胺類、喹諾酮類都是作用于細(xì)菌核酸代謝而發(fā)揮抑菌或殺菌作用。 3．影響轉(zhuǎn)運(yùn) 許多生理物質(zhì)如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、代謝物、內(nèi)在活性物質(zhì)及無機(jī)離子等經(jīng)常在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，干擾這一環(huán)節(jié)可以引發(fā)明顯的藥理效應(yīng)。 2．影響離子通道 細(xì)胞膜上存在著藥物直接作用的離子通道（除受體操控者外），控制 Na+、 Ca2+、 K+、Cl等離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，影響細(xì)胞功能。 （ 4）誘導(dǎo)： 苯巴比妥誘導(dǎo)肝微粒體酶，使其自身及其他藥物的代謝加快。 （ 2）激活： 尿激酶激活纖溶酶原產(chǎn)生抗血栓作用。非受體結(jié) 合的藥物作用機(jī)制主要有如下幾種： 1．影響酶 酶的種類很多，分布極廣，幾乎參與所有的生命活動，且極易受到各種因素的影響。 ? 第三信使是指負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，包括生長因子、轉(zhuǎn)化因子等。 ? 3． 肌醇磷脂 二酰甘油 （ DAG） 及 1， 4， 5三磷酸肌醇 （ IP3） 。 ? 2． 環(huán)磷鳥苷 （ cGMP） cGMP是 GTP經(jīng) GC作用的產(chǎn)物 。 第二信使將獲得信息增強(qiáng) 、 分化 、 整合并傳遞給效應(yīng)器才能發(fā)揮其特定的生理能或藥理效應(yīng) 。 大多數(shù)第一信使不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) ，而是與靶細(xì)胞膜表面的特異受體結(jié)合 ， 激活受體而引起細(xì)胞某些生物學(xué)特性的改變 ， 如膜對某些離子的通透性及膜上某些酶活性的改變 ， 從而調(diào)節(jié)細(xì)胞功能 。 ? 細(xì)胞內(nèi)受體 ? 甾體激素受體存在于細(xì)胞漿內(nèi) ， 甲狀腺素受體存在于細(xì)胞核內(nèi) 。 ? 配體門控離子通道受體： 由配體結(jié)合部位及離子通道兩部分構(gòu)成 ， 當(dāng)配體與其結(jié)合后 ， 受體變構(gòu)使通道開放或關(guān)閉 ， 改變細(xì)胞膜離子流動狀態(tài) ，從而傳遞信息 。 （七）受體類型 ? G蛋白耦聯(lián)受體： 是一類由 GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（ 簡稱為 G蛋白 ） 組成的受體超家族 ， 可將配體帶來的信號傳送至效應(yīng)器蛋白 ， 產(chǎn)生生物效應(yīng) 。 受體脫敏 指長期使用激動藥 ， 或受體周圍的某種生物活性物質(zhì)濃度高 ， 組織或細(xì)胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象 。 （五）受體貯備 活性強(qiáng)的激動藥只需與一部分受體結(jié)合就能產(chǎn)生最大效應(yīng)，剩余未被結(jié)合的受體稱為貯備受體。 （ 3）部分激動藥： 既有較強(qiáng)的親和力，內(nèi)在活性弱的藥物。 按其作用性質(zhì)可分為 ①競爭性拮抗藥： 可與激動藥競爭相同受體，其結(jié)合是可逆的。親和力是作用強(qiáng)度的決定因素 內(nèi)在活性（效應(yīng)力）： 是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性，指藥物與受體結(jié)合引起受體激活產(chǎn)生效應(yīng)的能力。 （二）受體的分布 細(xì)胞膜受體 如 DAR、 ADR、 HR、 胰島素受體 胞漿受體 如性激素受體、糖皮質(zhì)激素受體 細(xì)胞核受體 如甲狀腺素受體 同一受體可分布在不同的組織器官，興奮時可產(chǎn)生不同的效應(yīng)。 藥物與受體的結(jié)合與解離處于動態(tài)平衡狀態(tài)，藥物解離后仍是其原形。 藥物能準(zhǔn)確識別并與其相應(yīng)的受體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。 配體： 是指內(nèi)源性遞質(zhì) 、 激素 、 自身活性物質(zhì)或結(jié)構(gòu)特異的藥物 。 一 、 藥物作用的受體機(jī)制： （ 一 ） 受體的概念 受體： 是存在于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的一種能選擇性地與相應(yīng)的遞質(zhì) 、 激素 、 自體活性物質(zhì)或藥物等結(jié)合 ，并能產(chǎn)生特定生理效應(yīng)的一種大分子物質(zhì) （ 主要是糖蛋白或脂蛋白 ， 也可以是核酸或酶的一部分 ） 。已知的藥物作用機(jī)制涉及受體、酶、離子通道、核酸、載體、免疫系統(tǒng)、基因等。 2. 質(zhì)反應(yīng)量效曲線 : 第三節(jié) 藥物作用機(jī)制 藥物的作用機(jī)制 是研究藥物如何與機(jī)體細(xì)胞結(jié)合而發(fā)揮作用的。 半數(shù)有效量（ ED50）： 使全部實(shí)驗(yàn)動物半數(shù)產(chǎn)生有效的作 用所需的劑量。一般來講藥物的效能更為重要。 安全范圍： 最小有效量和最小中毒量之間的距離。 強(qiáng)度（效價強(qiáng)度） ： 藥物產(chǎn)生一定效應(yīng)所需要的劑量。 最大有效量（效能）： 引起最大效應(yīng)而不引起中毒的劑量。 1. 量反應(yīng)量效曲線 : 劑量 的概念 無效量： 不出現(xiàn)效應(yīng)的劑量。 質(zhì)反應(yīng)： 藥理效應(yīng)只能用全或無，陰性或陽性表示 。用具體數(shù)量或最 大反應(yīng)的百分率表示。 第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系 （一）量效關(guān)系： 量效關(guān)系： 藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系。反應(yīng)程度與劑量成正比。 繼發(fā)反應(yīng)： 由于藥物的治療作用所引起的不良反應(yīng)，又稱治療矛盾。用藥理拮抗劑解救無效。包括急性毒性和慢性毒性。 產(chǎn)生的原因： 藥物的選擇性低，作用范圍廣。 是藥物固有的作用。 副反應(yīng)（副作用） ： 藥物在常用量（治療量）下 發(fā)生 的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)。如 GM引起的 N性耳聾。 二、藥物作用的特異性、選擇性： （一）藥物作用的特異性 （二）藥物作用的選擇性 藥物作用的選擇性： 多數(shù)藥物在適當(dāng)劑量時 ， 只對少數(shù)器官或組織發(fā)生明顯作用 ， 而對其他器官或組織的作用較小或不發(fā)生作用 。 抗病原體及抗腫瘤： 殺滅或抑制病原體 ， 使病原體 （ 包括細(xì)菌 、 病毒 、 寄生蟲等 ） 引起的感染性疾病得到控制；抑制腫瘤細(xì)胞繁殖或破壞腫瘤細(xì)胞達(dá)到治療癌癥目的 補(bǔ)充不足（補(bǔ)充治療）： 特點(diǎn)： 選擇性與劑量密切相關(guān)，一般藥物在較小劑量或常用量時選擇性較高，隨著劑量增加，選擇性降低，中毒量時可產(chǎn)生更廣泛作用。 （ 四 ） 藥物的作用性質(zhì) 調(diào)節(jié)作用： 興奮 （ 亢進(jìn) ） ： 凡能使機(jī)體原有功能水平提高的 ，過度興奮轉(zhuǎn)入衰竭 。 繼發(fā)作用（間接作用） ： 藥物通過體液、神經(jīng)調(diào)節(jié)（反饋）引起的作用。 （三）原發(fā)作用和繼發(fā)作用 原發(fā)作用（直接作用）： 藥物通過直接接觸組織細(xì)胞所引起的作用。 對癥治療（治標(biāo)）： 用藥目的在于改善癥狀。 （二）對因治療和對癥治療 對因治療（治本）： 用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治