【正文】 鹽酸小檗堿胃漂浮片 鹽酸 小檗堿胃漂浮 片 ［ 29］ 的最優(yōu) 處方（ 1000 片用量）： HPMC（ K15M） ,35g；碳酸氫鈉， 20g；羧甲基淀粉鈉， 47 g；聚乙二醇 6000(PEG6000)， 15g。甘草的化學(xué)成分非常復(fù)雜 ,其藥用的有效成分是甘草酸、水溶性浸出物以及甘草黃酮類化合物等，其中甘草酸和甘草黃酮對(duì)哈爾濱商業(yè)大學(xué)畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 10 胃潰瘍的治療具有明顯的效果。制備工藝：將各種物質(zhì)混合均勻 ,過 100 目篩并加入適量的脂酸鎂混勻 ,用 直徑為 12 mm 的沖頭 ,將粉末壓制成平弧片 ,采用直接壓片法。 處方實(shí)例 近年來，在選擇親水性凝膠材料制備胃漂浮片的研究上，有許多國內(nèi)外的報(bào)道介紹了以卡波姆、 HPMC（聚合物材料）為代表的胃漂浮片的處方實(shí)例。 聚乳酸類生物降解的聚合物 聚乳酸類生物降解 所產(chǎn)生的 聚合物 ，具有 生物降解 能力，是一種 共聚物。 甲殼素及其衍生物不僅有豐富的自然資源，而且口服無毒、無皮膚和粘膜刺激，與人體有著很好的相溶性，在制藥中廣泛應(yīng)用，可以用作片劑的崩解劑或是粘合劑 ，同 時(shí)可以降低藥物對(duì)胃腸道的刺激 ， 作為緩控釋制劑的賦形劑和膜材料 以制備緩控釋制劑，甲殼糖可以控制藥物釋放速度，延長(zhǎng)有效治療時(shí)間 ， 結(jié)果表明，該緩釋制劑在水和人工胃液中均有明顯的緩釋作用，微球的收率為 90%以上 ［ 27］ 。乙基纖維素較多地用于片劑、丸劑等的緩釋包衣，但由于其單獨(dú)包衣時(shí)形成的衣膜性能效果不大理想，因此常與一些水溶性的成膜材料混合應(yīng)用，來獲得適宜釋藥的包衣膜。 哈爾濱商業(yè)大學(xué)畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 9 胃漂浮片的新型輔料 乙基纖 維素 乙基纖維素是一種無毒、無藥理活性、理想的不溶性載體材料，具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性。 還可加入可溶性成分如乳糖、甘露醇等 , 調(diào)節(jié)釋藥速度，利于釋藥；加入惰性成分如添加聚丙烯酸樹脂 Ⅱ 、 Ⅲ 等延緩釋藥；加入表面活性劑，增加親水性；根據(jù)制劑的需要加入潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑等。需要注意的是，碳酸氫鈉的含量增大到一定程度時(shí)會(huì)破壞凝膠層，影響釋放的結(jié)果。 其他輔料 在不影響制劑滯留漂浮的原則 ［ 23］ 下 ,可根據(jù)實(shí)際加入適量的附加劑。相對(duì)理想的衣膜具有較好的滲透性，這樣有利于藥物的釋放；還要有一定的張強(qiáng)度，這樣就可以保證束縛足夠多的氣體而使藥 片漂浮，又可以避免衣與芯間孔隙太大難以膨脹，延長(zhǎng)起漂時(shí)間，而影響藥物的釋放。另外，還可以對(duì)片劑進(jìn)行包衣。如果需要加快釋放藥物的速率，可以添加甘露醇、乳糖、微晶纖維素等抗壓性良好的物質(zhì)，或者添加適量的聚乙烯毗咯烷酮 (PVP，致孔劑 )， PVP 可以使骨架出現(xiàn)孔隙，從而加快釋放速率。有研究表明：檸檬酸與碳酸氫鈉以 ： 1的比例混合可以達(dá)到最佳效果。常用的起泡劑為碳酸鹽，如碳酸鎂、碳酸鈉、碳酸鈣等。為了增強(qiáng)藥片的漂浮性能，可 以添加低密度、疏水性的材料，如油類、高級(jí)醇、蠟質(zhì)等，這樣不但可以增加載藥量，還可以防止藥物內(nèi)含的空氣外溢，并維持藥物的漂浮狀態(tài)，延緩釋放藥物的時(shí)間，藥物在水化前便開始漂浮。如果藥物未能持續(xù)漂浮，那么它只是一種普通的緩釋片，藥效也將大大降低。 Timmermans等通過實(shí)驗(yàn)記錄了胃漂浮片在人工胃液中的漂浮情況與時(shí)間變化的關(guān)系曲線，反應(yīng)了藥片持續(xù)漂浮的能力，建議用持續(xù)浮力作為體外測(cè)定藥片漂浮性能的標(biāo)準(zhǔn)。 助漂浮劑 胃漂浮片最大的特點(diǎn)就是能在胃中持續(xù)漂浮，延長(zhǎng)釋放藥物的時(shí)間。周毅生等 ［ 21］ 提出，對(duì)于含多糖類成分較高的中藥提取物，如果使用高黏度緩釋骨架材料，會(huì)對(duì)其有效成分溶出起到強(qiáng)烈的阻滯作用，應(yīng)該選用黏性較低的緩釋性材料。 HPMC 的商品名為Methoeel(DowChemieal),有 K、 E、 F 三種系列， K 系列含有經(jīng)丙氧基比例較大，而 F系列含有甲氧基比例較大。目前，常用的親水性凝膠主要有纖維素類高分子材料如輕丙甲纖維素 (HPMC)、輕丙纖維素 (HPC)、甲基纖維素 (MC)、竣甲纖維素鈉 (CMCNa)等 ,它們都屬于合成的高分子材料，其中，最為常用的是 HPMC。還可 以選用非纖維素衍生物的其他高分子材料 ， 如聚乙烯毗咯烷酮(PVP)混合使用。因此制備胃漂浮片，我們一般選擇分子量大、疏水性能好的材料以提高藥片的漂浮性能。 粘度高的骨架材料密度小 ,可膨脹體積大，一般漂浮性能較好。 胃漂浮片的一般輔料 親水性凝膠骨架材料 親水性凝膠骨架材料 是目前胃漂浮片最常用的 輔料。因此，輔料的理化性質(zhì)極其質(zhì)量對(duì)胃漂浮片的質(zhì)量起著關(guān)鍵作用。 胃漂浮片的輔料及處方實(shí)例 將藥物制成任何一種劑型的制劑都必須使用一定的輔料，有時(shí)甚至需要同時(shí)使用哈爾濱商業(yè)大學(xué)畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 7 幾種輔料。另外，少數(shù)胃漂浮片的體外釋放符合零級(jí)或一級(jí)動(dòng)力學(xué) ［ 17］ 。（ 2）不含起泡劑的制劑 ： 當(dāng)藥物與胃液接觸時(shí)，基質(zhì)中的孔隙使藥片漂浮起來，而親水性凝膠也在此時(shí)水化膨脹起來了，其它過程與（ 1）相同。當(dāng)藥物與胃液接觸時(shí)，起泡劑與胃液首先發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，生成了二氧化碳，此時(shí)片劑開始漂浮，親水性凝膠經(jīng)二氧化碳擴(kuò)散包圍后，在片劑表面形成一層不透水的凝膠屏障，有效控制藥物的釋放。 釋藥原理 胃漂浮片口服與胃液接觸后，外層凝膠開始膨脹，在制劑表面形成一層凝膠屏障，使凝膠骨架水化速度減慢，維持骨架的密度小于胃內(nèi)容物的密度，因而能漂浮在胃液之上，并延長(zhǎng)了其在胃的藥物儲(chǔ)庫中的時(shí)間，因而不受胃排空的影響，緩慢從凝膠骨架中向胃液中擴(kuò)散，從而被吸收部位有效吸收，延緩了作用時(shí)間。而胃漂浮片是一類能延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間，對(duì)于改善藥物的吸收，降低毒副作用，提高其生物利用度，并減少服用次數(shù)的新型制劑。一般藥片在胃內(nèi)的滯留時(shí)間為哈爾濱商業(yè)大學(xué)畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 5 2h 左右。因而 胃漂浮片在中藥制劑的研究中將會(huì)有廣闊的發(fā)展前景。日后應(yīng)積極創(chuàng)新，重點(diǎn)應(yīng)加強(qiáng)面向具有多成分、多靶點(diǎn)特色的中藥復(fù)方給藥系統(tǒng)，中藥藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制的研究，重視中藥提取物的理化性質(zhì)、物藥劑學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)的研究 ，深入了解劑型設(shè)計(jì)的優(yōu)越性 。它 既充分體現(xiàn)胃內(nèi)漂浮制劑自身特點(diǎn)，又具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)： （ 1） 可發(fā)揮中藥 獨(dú) 具 的 長(zhǎng)效特點(diǎn)， 善 長(zhǎng) 治療慢性病的優(yōu)勢(shì)； （ 2） 降低毒副 作用 ， 比 一般制劑生物利用度 要高很多 ； （ 3） 可減少用藥次數(shù)和用藥量，掩蓋 異 味并減少對(duì)胃的刺激性； （ 4） 降低劑量、減少服藥次數(shù)； （ 5）可以 美化成品外觀，方便患者 服用 。隨著我國對(duì)胃漂浮制劑研究的增多與深入，相信在不久的將來可以解決目前存在的 這些問題，同時(shí) 借鑒國際上最新科技成果 ，對(duì)胃漂浮片制定統(tǒng)一的技術(shù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，做到對(duì)胃漂浮片的技術(shù)評(píng)價(jià)上有據(jù)可依， 為 我國人民提供 質(zhì)量上乘、療效顯著的 的可選擇藥物。造成這種現(xiàn)狀的原因是多方面的，主要是該制劑的技術(shù)評(píng)價(jià)標(biāo) 準(zhǔn)很難把握，比如胃內(nèi)生理因素的影響、進(jìn)食狀態(tài)、飲水量等存在爭(zhēng)議， 這就為該制劑的技術(shù)審評(píng) 造成了一定的阻礙 。 20 世紀(jì) 80 年代 中期，國外 市場(chǎng)上不斷出現(xiàn)新的 HBS 產(chǎn)品問世。近年來，就有很多研究者將不同的制劑技術(shù)相結(jié)合，研制出了胃漂浮脈沖給藥系統(tǒng)和胃漂浮自乳化給藥系統(tǒng)等，從而延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間，改善了制劑在胃中的滯留性能 ， 例 如生物黏附型胃漂浮片 ［ 14］ ,多室小片型胃漂浮片 ［ 15］ 等 。因此對(duì)新材料的發(fā)現(xiàn)和研究， 將是胃漂浮片繼續(xù)發(fā)展的必經(jīng)之路。 Slppimath 等研制了直徑為 503～489μm，可以在胃中持續(xù)漂浮 12h 以上的醋酸纖維素中空微球胃漂浮系統(tǒng) ［ 12］ 。 通過 體外漂浮實(shí)驗(yàn)。Lannuccelli 等 ［ 10］ 制備了一種含有氣囊的多室胃內(nèi)漂浮給藥系統(tǒng)，胃 漂浮片能夠在胃液中迅速漂浮，并可以持續(xù) 24h 的 漂浮 。兩類都借助于輔料在胃液中水化膨脹 ,使得其密度小于胃內(nèi)容物從而漂浮 ,但需要等待一定時(shí)間才能漂浮。 胃漂浮片如果要繼續(xù)發(fā)展 ,必須先從提高制劑本身的持續(xù)漂浮力出發(fā) ,可以從開發(fā)新材料，新附加劑入手 。 胃漂浮片具有吸收充分、緩釋控制、減輕服藥嘔感 等 多重優(yōu)勢(shì)， 并可以起到改善藥物的吸收，對(duì)胃部有靶向作用。 除此之外， 影響藥物在胃腸道內(nèi)滯留時(shí)間的主要因素， 還有 胃排空 ， 胃排空 的不可預(yù)知性， 使藥物吸收產(chǎn)生很大變異，而且，胃排空 過快 使藥物在吸收區(qū)內(nèi)釋放不完全，影響藥效。藥物 服用后， 經(jīng)過 胃腸道上段 ， 再至 結(jié)腸部位 ， 此部位 細(xì)菌 增多，其所 分解 的藥物也增多 ， 最后， 機(jī)體只吸收了極 少的藥物和代謝物 。 目前，口服給藥 仍 是全身給藥最便捷的給藥途徑，隨著近些年來研究者通過很多實(shí)驗(yàn) 研究與理論分析，制備了多種口服緩釋制劑，其在過去的幾十年里， 起到了很好的治療效果，具 有 正面作用和 優(yōu)勢(shì) ， 同 其他的普通 型 制劑相比， 緩釋制劑可 減少 給藥頻率，顯著增加了患者的順應(yīng)性。 即便是中藥的劑型與西藥劑型相比相對(duì)落后，但是中藥新型給藥系統(tǒng)也 有一定的研究空間。 藥物 的 劑量大，且無法確定藥物在胃腸道 內(nèi) 或其他部位的吸收特點(diǎn)，也就難以研制出理想的中藥哈爾濱商業(yè)大學(xué)畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 3 緩釋制劑， 更無法獲得中藥緩釋制劑設(shè)計(jì)所需的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)， 因此導(dǎo)致 人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)、體內(nèi)體外相關(guān)試驗(yàn) 等一系列實(shí)驗(yàn) 難以進(jìn)行。首先，絕大多數(shù)中藥在臨床上發(fā)揮治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ) 尚 不清 楚，加大了中藥緩釋制劑的研究難度 。胃漂浮片還存在的缺點(diǎn)是工藝較一般片劑復(fù)雜，因此從設(shè)計(jì)到生產(chǎn)費(fèi)用要比普通制劑高很多。（ 4）制成胃漂浮片會(huì)導(dǎo)致某些藥物的生物利用度降低。服藥的同時(shí)需要引用一定量的水，以此來維持適宜的漂浮環(huán)境。如果發(fā)生這樣的狀況，將對(duì)患者的身體造成極大的傷害。其在患者體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征可能會(huì)有所改變，無法及時(shí)進(jìn)行調(diào)節(jié)。這樣患者通過先服用含少量有效成分的藥品來試驗(yàn)自己對(duì)此胃漂浮片的耐受性，便可以減少危險(xiǎn)情況的發(fā)生。如果患者在服下藥物后出現(xiàn)較大的不良反應(yīng)，此時(shí)無法調(diào)控和停止胃漂浮片的釋放，其大藥量勢(shì)必會(huì)比普通片劑對(duì)身體造成的危害大的多。（ 1）胃漂浮片的臨床劑量的調(diào)節(jié)不夠靈活。目前 ,胃漂浮片已經(jīng)成為調(diào)節(jié)藥物釋放與吸收的有效途徑。但深入了解這些文件就會(huì)發(fā)現(xiàn)，這些學(xué)者考察的僅僅是自制的制劑處方，而后來這些處方幾乎均被證明其缺乏持續(xù)漂浮的能力。 對(duì)于 HBS 型的胃漂浮片來說，最大的問題在于持續(xù)漂浮的時(shí)間是否足夠長(zhǎng)，體內(nèi)滯留時(shí)間與普通 的片劑相比，是否顯著的延長(zhǎng)了。隨著新材料的發(fā)展和制備工藝的改進(jìn)，特別是親水性凝膠 ,使胃漂浮片成為緩控釋制劑中能夠在特定部位促進(jìn)藥物有效吸收的“生物有效制劑” ,目前應(yīng)用最多的是胃內(nèi)藥物漂浮輸送制劑。其最大的優(yōu)點(diǎn)就是可以 延長(zhǎng)藥物的釋放時(shí)間 ,使其以溶液狀態(tài)最大限度的到達(dá)吸收部位 ,增進(jìn)藥物 的 吸收 ,提高藥物生物利用度 ［ 3］ ,這對(duì) 于一些特殊部位 疾病的治療更 具有重大 意義 ［ 4］ 。由于普通的緩釋系統(tǒng)在胃腸道中滯留時(shí)間太短 ,導(dǎo)致許多藥物未被釋放就通過了吸收部位 ,因此藥物的生物利用度較低。 胃漂浮片的研究概況 胃漂浮片的研究現(xiàn)狀 有 研究認(rèn)為 ［ 2］ , 小腸中上部的無菌部位是大多數(shù)口服藥物被吸收的主要場(chǎng)所，在此部位藥物釋放劑量越大 ,被吸收 的藥量就越多 。因此，研制理想的新型口服給藥系統(tǒng)勢(shì)在必行。然而，理想藥物劑型很難獲得。 20世紀(jì) 80年代初， HofmannLa Roehe 公司率先推出了 Valium CR 和 Valrelease 兩個(gè)漂浮制劑品種，目前國內(nèi)也有這類制劑的品種獲得過新藥證書。 1968 年，首次 有人提出 這種密度小于 1，可以漂浮于胃液之上的新型制劑的概念。 quality control。s preparations. Key Words： gastric floating tablets。作者根據(jù)近些年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)及報(bào)道，綜述了該制劑的技術(shù)進(jìn)步、性能評(píng)價(jià)及其研究?jī)r(jià)值，展望了胃漂浮片廣闊的發(fā)展前景，淺析了其對(duì)提高我國制劑水平的重要意義。 2021 年 5 月 21 日 — 2021 年 5 月 30 日 制作論文 PPT 2021 年 6 月 03 日 — 2021 年 6 月 05 日 論文答辯 指導(dǎo)教師要求： （簽字）