【正文】 般可使熱原的污染水平降低 ~3 個對數(shù)單位。因此去除熱原最有效的方法是蒸餾法。使用大分子陰 離子交換樹脂去除熱原，它對藥液中內(nèi)毒素污染程度較低，比較適用。在制藥用水系統(tǒng)，實際使用的也是這兩種材料。 吸附法除熱原 使用吸附的方法也可以有效的去除熱原，常用的材料是活性炭、陰離子交換樹脂、硫酸鋇、石棉等。上表列出了這類膜的孔徑以及被截留物質(zhì)的粒度范圍。微孔過濾為靜態(tài)過濾，將溶液攪拌，以消除濃差極化層；超濾則是動態(tài)過濾，濾膜表面不斷受到流動溶液的沖刷，故不易形成濃差極化層。表 中溶液細菌內(nèi)毒素量為 1μ g/ml，濾膜的規(guī)格分別以名義孔徑和分子量表示。然而，對人體致熱原效應(yīng)的熱原分子量為 80 萬 ~100 萬，自然存在的熱原群體是個混合體，小的一端僅為 103μ m，因此，用以截留熱原的超 濾膜的分子量級需小至1 萬 ~8 萬，方能有效去除熱原。 與反滲透不同，超濾不是靠滲透而是靠機械法分離的，超濾過程同時發(fā)生三種情況：被分離物吸附滯留 —— 被阻塞或截留在膜的表面，并實現(xiàn)篩分。超濾 膜孔徑大的一端與微孔濾膜相重疊，小孔一端與反滲相重疊。由于熱原分子量越大，致熱作用就越強，因此利用微孔濾膜進行除菌過濾時，客觀上可能會起到某些截留熱原的積極作用，但它不能作為去除熱原的可靠方法而單獨使用。它利用篩分、靜電吸附、架橋，利用微孔濾膜攔截直徑比較大的那一部分 熱原物質(zhì)。美國藥典將反滲透作為注射用水的生產(chǎn)方法，意味著反滲透技術(shù)在去除熱原方面的成熟。 反滲透 反滲透膜的孔徑最小，按其阻滯污染物（包括熱原）的分子量大小計，一般在100~200 之間。至于對注射用水，中國藥典和歐美藥典對細菌內(nèi)毒素的控制標準已完全一致。自水的預(yù)處理開始，直到注射用水的使用點，水處理的許多工藝環(huán)節(jié)都考慮了去除熱原的要求，如活性炭過濾、有機物去除器、反滲透、超過濾及蒸餾。否則就達不到預(yù)期的滅菌效果。如果水中含有芽胞細菌 ，水層厚度應(yīng)減少至 ，水的流速減少至 90L/h。例如，對于水流速度不超過 250L/h 的管路，以 30W 的低壓汞燈對 1cm厚的水層滅菌時，滅菌效率可達 90%；對 2cm 厚的水層的滅菌效率在 73%；對 3cm厚的水層滅菌效率為 56%；對 4cm 厚的水層則下降到 40%。另外要求網(wǎng)路電壓穩(wěn)定，波動范圍不得超過額定電壓的 5%，否則應(yīng)安裝穩(wěn)壓器。 紫外線殺菌燈最好長期連續(xù)運行， 在進行殺菌前，應(yīng)預(yù)熱 1030min。使用過程中應(yīng)定期將套管抽出，用無水乙醇擦拭，以保持石英套管清潔狀態(tài)。若以燈管表面溫度 40℃時的殺菌效率定為 100%， 32℃及 52℃時的效率則只有 85%左右，所以通常將紫外燈管安置在一個開口的石英套管內(nèi)，以便使燈管與套管之間形成環(huán)狀空氣夾層，這樣，既可及時散發(fā)掉燈管本身的熱量，又可避免低溫水對紫外燈管發(fā)光功能的影響，并使其周圍的溫度保持在 2535℃左右的最佳運行狀態(tài)。當燈管直接與低溫的水接觸時，殺菌效果很差。 ⑤燈管周圍的介質(zhì)溫度 紫外線燈管輻射光譜能量與燈管管壁的溫度有關(guān)?，F(xiàn)國外使用的紫外燈均帶功率顯示器，不需要人工對使用時間進行累計和計算。此外，還應(yīng)注意保持穩(wěn)定的供電電壓，以保證獲得所需要的紫外線能量。隨著燈點燃時間的增加，燈的輻射能量隨之降低，殺菌效果亦下降。水的吸收系數(shù)越高，輻射強度就越弱，殺菌能力降低；由于光不能透過固體物質(zhì)，故水中懸浮顆粒會降低紫外線的殺菌效率；水中鈣鎂離子對紫外線吸收很小，因此紫外燈滅菌特別適用于純化水系統(tǒng)。紫外線殺菌器對水質(zhì)的要求一般為：色度 15，濁度 5，總鐵含量，細菌含量≤ 900 個 /ml。 ③水的物理化學性質(zhì) 水的色度、濁度、總鐵含量對紫外光都有不同程度的吸收，其結(jié)果是降低殺菌效果。 ②流量 當紫外殺菌器功率不變、水 中微生物污染波動較小時，流量對殺菌效果有顯著的影響，流量越大、流速越快，被紫外線照射的時間就越短；細菌被照射的時間縮短，被殺菌的概率也因而下降。 ①安裝位置 紫外線殺菌器的安裝位置一般離使用點越近越好，但也應(yīng)留有從一端裝進或抽出石英套管和更換燈管的操作空間。 （ 3）紫外消毒的影響因素和注意事項 紫外線的強度、紫外線光譜波長和照射時間是紫外光線殺菌效果的決定因素。因此，對紫外殺菌器的質(zhì)量要求主要有兩點：一是高的殺滅率，一般要求大于 %；二是當純水或高純變化的水通過該裝置后，電阻率降低值不得超過 紫外線殺菌裝置的電氣設(shè)施包括電源顯示、電壓指示、燈管顯示、事故報警、石英計時器及開關(guān)等。 s/cm2，燈管壽命一般不短于 7000h。其殼筒內(nèi)壁要求有很高的光潔度，要求其對紫外線的反射率達 85%左右。 （ 2）紫外線殺菌裝置 紫外線殺菌裝置結(jié)構(gòu)，由外殼、低壓汞燈、石英套管及電氣設(shè)施等組成。 表 紫外線不同照射量時的滅菌率 菌種 紫外線照射量 /（μ W而大腸桿菌則需 1550μ W例如酵母菌要達到90%~100%的滅菌率時，需要紫外線照射量為 14700μ W 表 示出了紫外線不同照射量時的滅菌率。從這個意義上看，在紫外線殺菌過程中，微生物的死亡也遵循濕熱滅菌的對數(shù)規(guī)則（參見中國藥典附則）。只有在照射量很低而細菌數(shù)目又很多的時候，紫外線照射量才同細菌的死亡率呈線性關(guān)系。由表可以看出，超過或低于 254257nm的紫外線，隨波長的增加或減少，滅菌效果均急劇下降。這是因為細菌中的脫氧核糖核酸（ DNA）核蛋白的紫外吸收峰值正好在 254257nm 之間。在紫外光作用下，核酸的功能團發(fā)生變化，出現(xiàn)紫外損傷，當核酸吸收的能量達到細菌致死量而紫外光的照射又能保持一定時間時，細菌便大量死亡。 中國最大的管 理 資料下載中心 (收集 \整理 . 大量免費資源共享 ) 第 11 頁 共 29 頁 三、 紫外線消毒 （ 1）紫外線殺菌的機理及規(guī)則 紫外線殺菌的原理較為復(fù)雜，一般認為它與對生物體內(nèi)代謝、遺傳、變異等現(xiàn)象起著決定性作用的核酸相關(guān)。氯氣則具有持久、靈活、可控制的殺菌作用，在管網(wǎng)系統(tǒng)中可連續(xù)使用。 在許多方面，作為消毒劑的臭氧和氯氣，它們的優(yōu)點是互補的。因此，國外制藥業(yè)在制藥用水系統(tǒng)中增加了總機碳（ TOC）的監(jiān)控項目。 另一個須考慮的問題是水中有機物的含量，當水的混濁度小于 5mg/L 時，對臭氧消毒滅菌的效果影響極微，混濁度增大，影響消毒效果。 （ 4）注意事項 臭氧最適用于水質(zhì)及用水量比較穩(wěn)定的系統(tǒng)，當其發(fā)生變化時應(yīng)及時調(diào)整臭氧的用量。W晚上或周末不生產(chǎn)時，則可將紫外燈關(guān)閉。然而在制藥工藝應(yīng)用最廣的方法只是以催化分解為基礎(chǔ)的紫外線法。臭氧的殘留量一般應(yīng)控制在低于 。 若在加壓條件下，可生產(chǎn)出較高濃度的臭氧。另一個生產(chǎn)的臭氧的方法是電解法，將水電解變成氧元素，然后使其中的自由氧變成臭氧。含有 1%4%（質(zhì)量比）臭氧的空氣可用于水的消毒處理。由于它不穩(wěn)定、易分解，無法作為一般的產(chǎn)品貯存，因此需在現(xiàn)場制造。 應(yīng)當注意，雖然臭氧是強氧化劑，但其氧化能力是有選擇性的，像乙醇這 種易被氧化的物質(zhì)卻不容易和臭氧作用。 ⑤寄生生物 曼森氏血吸蟲（ schistosoma mansoni） 在 3min 后被殺滅。 ③孢子 由于孢衣的保護，它比生長態(tài)菌的抗臭氧能力高出 1015倍。 ①病毒 已經(jīng)證明臭氧對病毒具有非常強的殺滅性，例如 Poloi 病毒在臭氧濃度為 ， 2min 就會失去活性。達到相同滅菌效果（如使大腸桿菌殺滅率達 99%）所需臭氧水藥劑量僅是氯的 %。細菌被臭氧殺死是由細胞膜的斷裂所致，這一過程被稱為細胞消散，是由于細胞質(zhì)在水中被粉碎引起的，在消散的條件下細胞不可能再生。其密度是氧氣的 倍，在水中的溶解度是氧氣的 10倍。 （ 1）化學性質(zhì)及功效 臭氧（ O3）是氧的同素異形體，它是一種具有特殊氣味的淡藍色氣體。在國外，這種消毒方式已非常普遍，這是由于臭氧不會產(chǎn)生有害的殘留物。它較用氯處理水優(yōu)越，能除去水中的鹵化物。目前在高純水系統(tǒng)中能連續(xù)去除細菌和病 毒的最好方法是用臭氧。 二、 臭氧消毒 在水處理系統(tǒng)中，水箱、交換柱以及各種過濾器、膜和管道，均會不斷的滋生和繁殖細菌。由于巴氏消毒能有效地控制系統(tǒng)的內(nèi)源性微生物污染。 中國最大的管 理 資料下載中心 (收集 \整理 . 大量免費資源共享 ) 第 9 頁 共 29 頁 巴斯德消毒的另一個經(jīng)常采用的重點部位是使用回路，即用 80℃以上的熱水循環(huán) 12h，這種方法行之有效。所采用的設(shè)備為多效巴氏消毒器，以節(jié)約能源。對制藥用水系統(tǒng)而言，巴氏消毒常指低溫滅菌。巴氏消毒系指將飲料或其他食物（如牛奶或啤酒）加熱到一定溫度并持續(xù)一段時間，以殺死可能導致疾病、變質(zhì)或不需要的發(fā)酵微生物的過程。對制藥用貯罐的保溫，不允許使用石棉、水泥抹面，要求至少應(yīng)使用鋁合金一類的金屬薄板包裹貯罐的保溫層，不允許有保溫材料脫弱物暴露在貯罐外部。保溫層的最外一層最好再使用 左右厚的材質(zhì)（如 304 或 304L 的拋光不銹鋼薄板）完全密封包住，所有的連接縫處均應(yīng)用硅膠密封，以防潮濕空氣進入。貯罐的內(nèi)部表面應(yīng)使用機械拋光或機械拋光加電拋光，以致貯罐的內(nèi)表面光潔度達到Ra= m的標準，罐體外部的表面也應(yīng)拋光處理。 罐體結(jié)構(gòu)件不得有裂紋、開焊和變形，罐內(nèi)表面和可拆卸的零部件的表面不得有毛刺、刻痕、尖銳突角等影響表面光滑的缺陷，應(yīng)避免死角、沙眼。 貯罐的罐蓋、人孔和罐底閥門等零部件的設(shè)計應(yīng)方便拆卸、方便清洗。 二、 貯罐的材料及制造要求 與制藥用水接觸的貯罐罐體材料應(yīng)采用耐腐蝕、無污染、無毒、無味、易清洗、耐高溫的材料制造。貯罐還應(yīng)設(shè)有純蒸汽 中國最大的管 理 資料下載中心 (收集 \整理 . 大量免費資源共享 ) 第 8 頁 共 29 頁 滅菌裝置，必要時可對整個工藝用水系統(tǒng)滅菌。而當工藝用水系統(tǒng)使用常壓的熱水或流通蒸汽，或者是其他化學方法滅菌時，可以采用常壓貯罐。不過，由于貯罐按照壓力容器的要求制造，作為壓力容器應(yīng)安裝安全閥。 當工藝用水系統(tǒng)滅菌采用壓力純蒸汽時，需要采用耐壓貯罐。 對于貯罐的選用，在大多數(shù)情況下采用立式貯罐是比較合理的，因為立式貯罐可滿足罐內(nèi)水位不會降到系統(tǒng)輸送 泵的凈正吸水壓頭（泵的這個吸水壓頭通常為 以下）所要求的水位之下，所需要的貯水容積相對來說較小，也即貯罐容積的利用率較高。 按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ GMP）的要求，貯罐應(yīng)盡可能設(shè)置在接近用水點的位置，貯罐設(shè)置的位置應(yīng)同時考慮投資及運行成本。在這種情況下，貯罐與貯罐之間 連接管道必須進行精心設(shè)計、精心施工，注意避免貯罐之間連接管道上可能出現(xiàn)的死水管或盲管。 工藝用水系統(tǒng)中單個貯罐的最大體積往往受廠房設(shè)施中有效空間的限制。 由于貯罐有放空管對水位的變化作動力學的補償，因而在貯罐罐頂上方應(yīng)配以疏水性的除菌級呼吸過濾器，以減少進出水時可能造成的外部空氣中微生物和固體粒子進入貯罐后污染貯水。在用水高峰時，經(jīng)過無菌過濾氮氣的送氣量自動加大，始終保證貯罐內(nèi)部維持正壓；在用水量小時，送氣量自動減少，但仍對貯罐外維持一個微小的正壓。對需加熱貯存的工藝用水貯罐，一般設(shè)夾套，夾套接鍋爐蒸汽，以保持水溫；有時需另設(shè)熱交換器，降低貯罐中水的溫度，以防止水溫過高，影響輸送泵的正常運行。為了提高清洗質(zhì)量，通常臥式貯 罐使用的噴淋管，在噴淋管的各個方向上設(shè)置有特殊的萬向噴嘴。 （ 7） 噴淋裝置 為滿足定期清潔的要求，貯罐頂部需設(shè)置噴淋裝置（噴淋球或噴淋管），以便必要時進行在線清潔。 （ 6） 呼吸過濾器 工藝用水過程中，為避免因貯罐內(nèi)部水位變化而造成的水體污染。排水管口可由貯罐底部接出，排水管道上應(yīng)安裝閥門，用于隔 離貯罐內(nèi)外。 （ 4） 水位指示裝置 制藥用水貯罐目前有兩類水位指示裝置：一類為可視液位計，例如玻璃管水位計，使用這類水位計的問題是存在污染的風險，因為玻璃管水位計中的水在一定程度上說是死水，容易長菌，也不便清潔和消毒；另一類為電信號水位控制裝置，對于為避免微生物污染經(jīng)常需要采用密閉貯罐的制藥用水系統(tǒng)來說，這類水位控制裝置的使用越來越多。 新型的純化水系統(tǒng)，因設(shè)有在線滅菌系統(tǒng)而不設(shè)溢流管。溢流管口底應(yīng)在允許最高水位以上 20mm，溢流管徑應(yīng)比進水管大一些。出水管的管徑按照工藝用水的最大設(shè)計秒流量計算。 （ 2） 出水管 制藥用水系統(tǒng)由于水質(zhì)優(yōu)良，不必擔心管道堵塞 。進水管路至罐體邊緣應(yīng)留 150~200mm 距離，以方便安裝和拆卸。貯罐還應(yīng)有防止蒸汽在系統(tǒng)中過濾器積存冷凝水后長菌的措施，應(yīng)對過濾器定期進行檢查。 為滿足產(chǎn)品的特殊需要，貯罐可以設(shè) 置高純氮充氮保護功能，