【正文】 的甘油，山梨 醇或丙二醇。當(dāng)軟膠囊殼失去彈性后，其對機(jī)械碰撞的緩沖力降低，因此，在運(yùn)輸和攜帶時常常發(fā)現(xiàn)膠囊的破碎。 軟膠囊殼的脆碎化 當(dāng)藥液具有吸濕性時，藥液不斷從軟膠囊殼中吸收水分，導(dǎo)致軟膠囊殼變硬變脆。若增塑劑和明膠的比為 ～ 1，制成的軟膠囊殼適用于藥液為油脂和表活劑混合液為基質(zhì)的軟膠囊，若增塑劑和明膠的比為 ～ 1比 1，制成的軟膠囊殼適用于藥液為與水 混溶的溶液為基質(zhì)的軟膠囊。在軟膠囊殼的干燥過程中，水分失去后，增塑劑和明膠在軟膠囊殼中的百分比增加了，但增塑劑對明膠本身的比例未變。 當(dāng)干增塑劑的量和干明膠的量比為 比 1 時，軟膠囊殼最硬，而當(dāng)干增塑劑的 量和干明膠的量比為 比 1 時，軟膠囊殼最軟。而明膠與增塑劑的重量比決定軟膠囊殼的硬度。 中國最大的管理資源中心 第 19 頁 共 50 頁 ★水： 軟膠囊殼中的水分是幫助軟膠囊殼在與胃腸道中的胃腸液接觸時迅速崩解。甘油為首選，山梨醇次之。 當(dāng)軟膠囊藥液吸濕性強(qiáng)時，應(yīng)使用低粘度高凝膠強(qiáng)度的明膠，并修改標(biāo)準(zhǔn)軟膠囊的配方，使其中水的比例降低，從而使藥液不能從軟膠囊殼吸收過多的水分，改善藥物的化 學(xué)和物理的穩(wěn)定性。過低強(qiáng)度明膠所需要低于常規(guī)的封口溫度，干燥時間要長，所制成的軟膠囊殼不堅硬，而且發(fā)粘及表面無光澤。 當(dāng)明膠的粘度低時，可通過增加明膠的量和減少水的量來調(diào)節(jié)軟膠囊殼的配比而達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)條件，當(dāng)明膠粘度過高時，反之亦然。若粘度低于要求方位，則軟膠囊殼易于“皂化 ” 。明膠在冷水中膨脹而不溶解，水溫在 35℃以上即溶解成膠液，溫度降低即成凝膠。 B型明膠是由動物骨粉和牛皮的堿解而制成，其等電點(diǎn)在 ～ 之間。明膠有 A型和 B型之分。 以上組分和配比應(yīng)根據(jù)所填充的不同藥物和所用的溶液而調(diào)整。在推出溶液時，觀察針頭有無堵塞。常用混懸穩(wěn)定劑及其常用濃度如下： 品 名 油基質(zhì)濃度 品 名 非油基質(zhì)濃度 蜂蠟 5％ PEG4000 1～ 15％ 固體石蠟 5％ PEG6000 1～ 15％ 混合蠟 10～ 30％ 固體非離子表活劑 10％ 單硬脂酸鋁 3～ 5％ 固體乙二醇脂類 10％ 乙基纖維素 100cps 5～ 10％ 乙酰單油酸酯 5％ 對難溶于水，非常親油的藥物采用油性基質(zhì)的混懸劑型。在油中含 2～ 3％大豆磷脂是最理想的潤濕劑?；鞈乙旱幕|(zhì)吸附率越低，其比重越大，則膠囊的體積就越大。將藥液壓磨或勻漿制成混懸液后，用真空脫氣，測定混懸液的比重。影響固體藥物基質(zhì)吸附率的因素有藥物粒度大小、晶型、密度、含水量、親油性和親水性。 混懸藥液應(yīng)具有良好的流動性，以及物理和化學(xué)穩(wěn)定性。混懸液所用液體基質(zhì)為植物油，脂肪，礦物油，蠟，硅油，乙氧基化的植物油和蠟，非離子表活劑，水溶性糖溶液，聚乙二醇，三醋酸甘油酯，醋酸丙稀，具有 1－ 6個碳的脂肪醇，多元醇， PVP溶液和多糖溶液?；鞈乙旱姆稚⒔橘|(zhì)常用植物油或 PEG400，還應(yīng)加入助懸劑。吐溫－ 80等含聚氧乙烯的表活劑，有溶 解紅細(xì)胞膜產(chǎn)生溶血作用的缺點(diǎn)，因此應(yīng)控制其濃度，或用安全的聚甘油酯或蔗糖酯等表活劑。 ，加入表面活性劑制成軟膠囊。在制備硝苯地平軟膠囊時，若只用 PEG400 為溶媒，軟膠囊殼在儲存時會縮水而塑化，很難崩解。 PEG作為藥物溶媒時，由 于 PEG吸收軟膠囊殼中的水分而使軟膠囊變硬。弱堿性可使明膠變性而影響軟膠囊的崩解。 藥液中含水分超過 20％或含低分子量與水互相混溶的溶劑，如：丙二醇、甘油、乙醇、丙酮、胺、酸及脂類等，均能使軟膠囊軟化或溶解，因此藥液若含有大量的以上溶劑，則不宜制成軟膠囊。 血樣分析前，應(yīng)在室溫下解凍，然 后用 HPLC方法分析藥物及其代謝產(chǎn)物。 動物的選擇：大鼠、家兔或 狗 數(shù)量：隨機(jī)取樣，每組三至六只 生物等效性比較： A 與相同的劑型的對照品相比 中國最大的管理資源中心 第 14 頁 共 50 頁 相同的活性成分 相同的濃度 相同的劑型 相同的給藥途徑 B 與不同的劑型對照品相比 1）相同的活性成分 2）不同的濃度 3）不同的劑型 4) 相同的給藥途徑 4 對照品的選擇 A 若市場上只有一個專利藥，這個專利藥就是唯一的對照品 B 若市場上有兩個以上的產(chǎn)品，則選專利藥為對照品 C 若市場上的產(chǎn)品均為仿制藥，則選占市場份額最大者為對照品 生物利用度的測定 若市場上無合適的劑型進(jìn)行比較，則給對照 組動物靜脈給藥，而實(shí)驗(yàn)動物口服給藥，用兩個血藥濃度面積之比，計算藥物的生物利用度。 初步的生物利用度或生物等效性測定 當(dāng)穩(wěn)定的配方篩選出后，應(yīng)對所定配方進(jìn)行生物利用度或生物等效性測定，或和現(xiàn)有的藥物劑型進(jìn)行比較。 藥物與明膠的相容性測定 A 將藥物和明膠的混合液密封后置于 60 或 80℃烘箱中，于一周和兩周時取樣測定藥物含量的變化及降解產(chǎn)物變化。 B 將藥液和空白液平行置于紫外光下一段時間，然后測定藥物含量及空白液的變化?；?qū)?10微升的油液加入 10毫升的水中，然后測定水溶液中油滴的粒度。 乳滴粒度 將 一定量的藥液加到含有 900毫升人工胃液和人工腸液的溶出速率瓶中，在 37℃下，以200rmp 攪拌 60分鐘，取樣測定溶液中油滴的大小。若很難生成乳滴或在停止攪拌后油滴變大，或有分層出現(xiàn)，則該配方中各組分比例不佳，需要重新配比。 目測檢查 將 300ml 水的燒杯中，將水浴溫度調(diào)到 37℃ ,用磁棒緩慢攪拌溶液。若油相與水相的比例為 1:9，分配系數(shù)用下式計算： P＝（ 10CCw） /Cw 在測定藥物油 /水分配系數(shù)時，多選用正辛醇為油相。 由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)建立線性方程后，如測得藥物的 Rf 值，就可以求出 P值。 C) TLC 法 與 HPLC法相似，它是根據(jù)藥物的比移值 Rf與藥物在該系統(tǒng)中的分配系數(shù) P的關(guān)系來測定的。的線性關(guān)系方程，從而求得 a和 c。 選一組已知 P值的同系物，測定 tR，計算 k39。＋ c k39。 HPLC 法測定油 /水分配系數(shù)的原理為：藥物的油 /水分配系數(shù)（ P）與容量因子（ K39。設(shè)定水相中原來藥物濃度為 CCw，分配系數(shù)為 Po/w＝（ CCw） /Cw B） HPLC 法 由于搖瓶法速度慢，重現(xiàn)性差。靜置 5分鐘后，兩相分層，分離出水相。=回歸系數(shù) α =隨機(jī)誤差 計算：用軟件包 SAS進(jìn)行逐級回歸法計算 藥物的油 /水分配系數(shù) 計算藥物的極性或親酯性的最常用的方法是測量藥物的油 /水分配系數(shù)（ Po/w）。5X5+223。3X3+223。1X1+223。 因此，在配方設(shè)計時，應(yīng)考慮油和表活劑本身以及混合液的性質(zhì)、組成，對生物利用度的影響和生產(chǎn)成本。 ★ 礦物油 油的選擇主要取決于藥物在油中的溶解度 中國最大的管理資源中心 第 11 頁 共 50 頁 與水互溶的溶媒 聚乙二醇（ PEG200~600） 丙二醇（ PG） 乙醇（ ％） 甘油 非離子表面活性劑 油類和表活劑在配方中的常用濃度 成分 一般適用 比較適用 最適用 能消化的油 10～ 90％ 20～ 60％ 25～ 45％ 親水性表活劑 10～ 60％ 25～ 60％ 30～ 45％ 親油性表活劑 5～ 60％ 10～ 45％ 20～ 40％ 這一配方組成對 logP 大于 2 的水難溶性藥物效果很好。 d) 玉米油 e) 向日葵子油 f) 橄欖油 g) 棕櫚油 h) 菜籽油 i) 芝麻油 j) 棉籽油 k) 蓖麻油 l) 薄荷油 ★ 中級脂肪酸甘油酯 常用的合成油： 中長鏈的甘油三酯或甘油二酯，常用 的為葵酸和辛酸的甘油三酯。 c) 大豆油 大豆油是常選用的長鏈脂肪酸三甘油酯的油，而常用的 Migylol 812 則是中鏈脂肪酸三甘油酯的油。 油質(zhì)填充藥液的物理性質(zhì) 粘度不能太高，要保證藥液在 35℃時易于流動（生產(chǎn)時易泵出） 含水量不能過高（最佳為 3～ 4％） 密度（用于脫氣控制的指標(biāo)） PH（范圍在 ～ ） 藥物的均勻性 軟膠囊中藥物溶媒的選擇 常用與水不溶性的油類 ★ 精練的植物油：包括分餾的可可油（ Migylol812 和 813）和純化的花生油 常用的植物油如下： a) 分餾的可可油（ Migylol812 和 813） b) 純化的花生油 中國最大的管理資源中心 第 10 頁 共 50 頁 花生油在 10℃左右呈現(xiàn)絮狀，然后凝固成膏狀。 HPLC 觀察藥物在水中，弱酸、弱堿、緩沖液、乙醇、甲醇、乙腈、異丙醇、氯仿及其它有機(jī)溶媒中的溶解度，并以此作為藥物提取溶媒和配制流動相的依據(jù)。對于含有體積百分比為 f 的共溶劑體系： logCs＝ flogCc＋（ 1－ f） logCw＝ f[log（ Cc/Cw） ]＋ logCw Cs=藥物在混合溶液中的溶解度 中國最大的管理資源中心 第 7 頁 共 50 頁 F＝共溶劑的容量百分比 Cc＝藥物在共溶劑中的溶解度 Cw＝藥物在水中的溶解度 根據(jù)藥物的溶解度，由該方程可以得到一系列理論配比處方，這就加快了處方的篩選進(jìn)程，但理論處方還要由實(shí)驗(yàn)來證明。水溶液用紫外法，而油溶液或有機(jī)溶劑則使用 HPLC。 加速法 將過量藥物粉末加到含有 10 毫升溶液的容器中，緩慢加熱容器，直到藥物全部或大部分溶解時，停止加熱。 簡化常規(guī)法 將過量 藥物粉末加到含有 5 毫升油或混合液的試管中，于室溫下連續(xù)振搖 24～ 48 小時，然后離心，并將上清液過濾進(jìn)行含量測定。輔料選擇的標(biāo)準(zhǔn)： 安全適用于人用 盡量選用藥典輔料 每批之間質(zhì)量要恒定 嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)檢查 嚴(yán)格控制雜質(zhì) 易于生產(chǎn)，易于放大 與明膠有相容性 溶解度試驗(yàn) 常規(guī)法 將過量的藥物粉末加到含有 250毫升溶液的 500 毫升的燒瓶中，于 37℃下連續(xù)攪拌或振搖，每隔一定時間吸取 2 毫升溶液，過濾后必要時要適當(dāng)稀釋，然后進(jìn)行含量測定。很少使用乙醇，因?yàn)樵谲浤z囊 干燥時，乙醇極易從藥液擴(kuò)散到明膠殼上，然后揮發(fā)。一般使用三醋酸甘油酯，丙二醇等。 常用防腐劑： 常用量： ～ ％ 常用量： ～ ％ 常用量： ～ ％ 油溶液（用量 30～ 70％）的選擇 長鏈脂肪酸（ C16~C18）及其甘油酯在腸道淋巴管吸收。 結(jié)論： 根據(jù)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，配方中含可可油和 ％（ BHA+BHT）抗氧化劑為最佳配方，并用于產(chǎn)品的中試和生物等效性的研究。 含 ％和 ％抗氧化劑的配方，含量和降解產(chǎn)物無變化。將軟膠囊包裝在 HDPE的瓶中，置于 40℃和 75％ RH的恒溫恒濕箱中 3 個月，然后于 1月、 2月、 3 月取樣，用 HPLC 和 TLC 的方法測定含量和降解產(chǎn)物的變化，同時測定其物理變化。但高純化的油，如高純度花生油和分餾可可油則需少量的抗氧化劑。抗氧化劑的常用量為 ～ ％。 例如： A和 B 兩種表活劑混合之后的 HLB 值可按下式計算： HLB=(Wa HLB+Wb HLB)/(Wa+Wb) 生物利用度增加劑： Labr