【正文】 ,。正常糖耐量 糖耐量受損?！饔脮r(shí)間與生理性胰島素分泌曲線不匹配?？乖?抗藥性、低血糖 人胰島素。E1:葡萄糖激酶(肌糖激酶Ⅳ）。取消了2型糖尿病的非肥胖及肥胖亞型。ir243。 xie)！,第一百三十二頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。o)遠(yuǎn)非藥物,第一百三十一頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。) 結(jié)構(gòu)式管理 自我管理,糖尿病治療(zh236。,CBGM CSII 遠(yuǎn)程電視醫(yī)療 智能輔助裝置 教育(ji224。i)趨勢(shì),更加符合生理的胰島素補(bǔ)充和替代治療,更加簡(jiǎn)便易行的給藥方式 胰島β細(xì)胞(x236。,未來(lái)(w232。ng)，而不影響胰島素水平(shuǐp237。,鈉－葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑(SGL10010): 抑制腎近端小管葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖的排泄，改善高糖血癥。胰淀素為37個(gè)氨基酸組成的神經(jīng)內(nèi)分泌激素,與胰島素一起由胰腺B細(xì)胞共分泌,并可輔助胰島素的作用。nɡ y224。,第一百二十七頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。ng)1，6－二磷酸酶）的特異性抑制劑，在2型糖尿病動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)可降低血糖。,第一百二十六頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。 PPARα，γ，δ三相激動(dòng)劑: 目前正在研制一種新的胰島素增敏劑，具有PPARα、PPARγ、PPARδ三重激活活性。 PPAR α/γ雙激動(dòng)劑——Tesaglitazar，Muraglitazar: 正處于臨床研究中，由于PPARα可以調(diào)節(jié)脂肪代謝、減少血液中脂肪酸含量，所以PPARα/γ雙激活劑可以避免單純PPARγ激活劑所固有的不良反應(yīng)。 Ⅰ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BLX1002在正常人和糖尿病受試者安全性和耐受性好，無(wú)體重增加、體液潴留(zhūliBLX1002在胰島素抵抗db/db動(dòng)物中非常有效。 Emisphere口服胰島素,第一百二十五頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。 sh232。 xi224。,HIM2口服制劑: 諾貝克斯公司目前在美國(guó)進(jìn)行的口服胰島素期Ⅱ臨床研究顯示: 胰島素吸收迅速,Cmax出現(xiàn)在30分鐘內(nèi)。)胰島素,可能性： 方便(fāngbi224。,第一百二十三頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。該系統(tǒng)產(chǎn)生氣霧狀細(xì)液滴,自具有數(shù)以百計(jì)激光打孔的噴嘴中噴出。o),AERx胰島素治療系統(tǒng)(x236。,AERx174。)的胰島素干粉吸入劑,正在研究用于1型和2型糖尿病的治療。,Exubera已在歐洲申請(qǐng)(shēnqǐng)上市,內(nèi)克塔治療(Nektar Therapertics)公司/輝瑞公司/安萬(wàn)特(Aentis)公司 系一作用迅速(x249。nɡ jiě)或延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP1活性的藥物具有極大的臨床應(yīng)用前景,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003。,小結(jié)(xiǎoji233。,Liraglutide 在２型糖尿病患者(hu224。,Liraglutide是長(zhǎng)效GLP1衍生物,藥代動(dòng)力學(xué)改善通過(guò): 皮下吸收緩慢 自我交聯(lián) 代謝穩(wěn)定(wěnd236。h233。)明確,See accompanying Prescribing Information and safety information included in this presentation,第一百一十七頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。,117,百泌達(dá)174。,艾塞那肽不被DPP4降解(ji224。,GLP1 被 DPP4 降解(ji224。30:13351343. 2. Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006。 hu236。ng)GLP1的作用?,抑制 DPP4 酶活性 可降解多種趨化因子及肽類(lèi)激素(jī s249。26:29292940,第一百一十三頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。h233。t225。26:29292940.,第一百一十二頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。x249。i s249。n chu225。267:74027405.,6,第一百一十一頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。53:260267。N=47 (大鼠)。jiāng)GLP1 (pM),1,0,1,2,3,4,5,1,10,100,1000,10000,100000,二肽基肽酶4 (DPP4) 降解 GLP1,,,,,Mean 177。 sh232。 xi224。,在體內(nèi)(tǐ n232。zn)中GLP1 減少 ? 細(xì)胞調(diào)亡,對(duì)照,第一百零九頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。jiān) (天),GLP1,,0,500,1000,1,*,體外試驗(yàn)(sh236。ng)的值相比的％,Addition of GLP1 to cultured human islet cells significantly downregulated expression of the proapoptotic caspase3 (*p.001 versus control) Farilla L, et al. Endocrinology. 2003。,細(xì)胞內(nèi) Caspase3 水平 和第一天測(cè)定(c232。ng) 和第一天測(cè)定的值相比的％,與對(duì)照組相比，培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞中加入 GLP1后，抗凋亡分子bcl2的表達(dá)明顯上調(diào)(*與對(duì)照組相比p.01) Farilla L, et al. Endocrinology. 2003。y224。zh224。51:14431452.,第一百零七頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。li225。,大鼠糖尿病模型中GLP1 激活 β 細(xì)胞(x236。 Tourrel C, et al. Diabetes. 2002。 Farilla L, et al. Endocrinology. 2003。 Delmeire D, et al. Biochem Pharmacol. 2004。ng)影響 ?細(xì)胞功能和細(xì)胞量,GLP1能夠： 增加(zēngjiā)β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的量 (動(dòng)物和人) 提高β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性 (動(dòng)物和人) 抑制β細(xì)胞減少/增加β細(xì)胞再生 (動(dòng)物),Kjems LL, et al. Diabetes. 2003。 2002.,p=.02 (僅用GLP1),GLP1 生理鹽水,時(shí)間 (周),第一百零五頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。 Change between GLP1 and saline groups not significant (p=.13). Reprinted from Zander M, et al. Lancet. 2002。 SE。)6周灌注 GLP1減少平均體重,從基線到終點(diǎn)(zhōngdiǎn)體重的平均變化 (%),平均(p237。,2型糖尿病患者中持續(xù)(ch237。 ?p.05 for Week 0 versus Week 1. Adapted from Zander M, et al. Lancet. 2002。 N=10。jiān) (周),0,100,200,300,400,500,0,1,6,用GLP1治療的患者食欲變化,*,*,*,?飽感,Mean 177。x249。,平均視覺(jué)模擬評(píng)分（mm）對(duì)時(shí)間（小時(shí)(xiǎosh237。39:15461553. Reprinted with permission from SpringerVerlag 169。 N=7。)流質(zhì),皮下注射 GLP1,胃容量 (mL),*,*,*,*,*,0,100,200,300,400,500,30,0,60,120,180,240,30,90,150,210,Mean 177。jiān) (min),進(jìn)食(j236。,2型糖尿病患者皮下注射GLP1延緩(y225。 MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002。n)β細(xì)胞,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,K/ATP 通道,電壓依賴(lài)性 Ca2+ 通道,Ca2+,葡萄糖,Ca2+,胰島素釋放,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998。ng) 是葡萄糖依賴(lài)的,胰腺(y237。),GLP1的促胰島素分泌作用(zu242。51:S434S442.,第一百零一頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。435:583594。o),電壓(di224。,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎn y249。 MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002。n)β細(xì)胞,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,K/ATP 通道,電壓依賴(lài)性 Ca2+ 通道,葡萄糖,Ca2+,胰島素釋放,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998。)的機(jī)制,胰腺(y237。,GLP1 受體,胰島素顆粒(kēl236。i)，GLP1還可減少食物攝入，降低體重,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003。y242。47:159169.,進(jìn)食促進(jìn) GLP1分泌,降低β 細(xì)胞負(fù)荷,增加β 細(xì)胞反應(yīng),第九十八頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。39:15461553。160:413422。101:515520。n)飽感 降低食欲,Β細(xì)胞: 增強(qiáng)葡萄糖依賴(lài)(yīl224。ntǐ)中的作用,促進(jìn)(c249。ng)及其效應(yīng),第九十七頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。,GLP1 的作用(zu242。大大限制了GIP治療糖尿病的臨床應(yīng)用前景。zh236。y242。26:29292940.,第九十五頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。,兩種主要(zhǔy224。 ToftNielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001。 N=54。n cān),GLP1 (pmol/L),Mean 177。ng)下降,20,15,10,5,0,0,60,120,180,240,時(shí)間(sh237。 1986.,第九十三頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。jiān) (min),2型糖尿病患者,正常人,靜脈注射葡萄糖,口服葡萄糖,*p≤.05 compared with respective value after oral load. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986。ng)減弱,0,20,40,60,80,胰島素 (mU/L),0,30,60,90,120,150,180,時(shí)間(sh237。,2型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)(xi224。i)GLP1及GIP水平均較低，但進(jìn)餐后迅速上升 進(jìn)食引起的腸促胰素的釋放通過(guò)多種因素介導(dǎo) 神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌因子，食物對(duì)小腸細(xì)胞直接的刺激作用 具有生物活性的GLP1及GIP的半衰期均較短： 血漿半衰期約為2至7分鐘 主要被二肽酰肽酶4（dipeptidyl peptidase4，DPP4）降解,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003。,多種因素(yīn s249。 Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005。 Baggio LL, Drucker DJ. Gast