【正文】 T）的作用(zu242。,共同機(jī)制(jīzh236。zh236。)學(xué)說,De Fronzo 2008 ADA,第四十九頁，共一百三十三頁。ng) (TCF 7L2),胰島素抵抗,脂毒性 FFA,高糖毒性,胰淀粉樣多肽 (IAPP) 沉積,腸促胰島素 水平下降,腦對葡萄糖和能量 調(diào)控失衡,?細(xì)胞增殖 分泌增加,腎臟糖吸收 增多,De Fronzo 2008 ADA,第五十頁，共一百三十三頁。 y224。,胰島素的發(fā)展史,1920,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,第五十三頁，共一百三十三頁。ngt242。n)常用的人胰島素制劑,餐時(shí) 短效人胰島素 －例如(l236。 N,預(yù)混制劑 － 例如諾和靈174。)的不足,短效胰島素 ——作用時(shí)間(sh237。y242。,中效人胰島素的缺陷(quēxi224。,NPH的吸收(xīshōu)變異性導(dǎo)致GIR的不穩(wěn)定,葡萄糖輸注率mg/(kg.min),中效人胰島素葡萄糖鉗夾試驗(yàn)(sh236。,預(yù)混人胰島素,結(jié)合了短效和中效胰島素的優(yōu)點(diǎn)： 同時(shí)提供(t237。zǔzhī),Mol/l,擴(kuò)散(ku242。 xu232。h233。ng)雙體,中性(zhōngx236。,胰島素類似物,速效(s249。 賴谷胰島素(Glulisine),: Aventis,用賴氨酸替代B3位天冬酰胺,谷氨酸替代B29位賴氨酸, 長效胰島素類似物 Glargine（甘精胰島素）:胰島素A鏈21位門冬氨酸換為甘氨酸,并在B鏈C末端加2分子精氨酸 Detemir: 去除普通人胰島素B30位的氨基酸，在B29位點(diǎn)賴氨酸上連接一個游離脂肪酸鏈。xi224。)不緊密 單體間B鏈相互接觸部位的變異導(dǎo)致快速解離,1,20 29,1,29 20,第六十六頁，共一百三十三頁。zǔzhī),峰時(shí) = 4050 min,峰時(shí) = 80120 min,常規(guī)(ch225。 xu232。ng)升幅 (mmol/l),p 0.001,門冬胰島素,人胰島素,理想(lǐxiǎng)的餐后血糖控制,Home et al. Diabetic Med 2000。nɡ),預(yù)混胰島素類似物諾和銳174。nǐ)生理性胰島素分泌模式,生理性胰島素分泌(fēnm236。n)結(jié)構(gòu)， 使得胰島素的作用時(shí)間延長？,結(jié)合更大的蛋白，如白蛋白 自我(z236。ng)（Detemir） 甘精胰島素（Glargine）,第七十二頁，共一百三十三頁。,detemir吸收時(shí)間延長的機(jī)制:自我集合(j237。 x gāo)到6.7 在A鏈A21位置電荷中性的甘氨酸(gly)取代天冬氨酸(asn)，致六聚體更加穩(wěn)定 少量鋅(30mg/L)加入配方，導(dǎo)致在皮下形成結(jié)晶，延緩吸收 在微酸環(huán)境內(nèi)(pH4.0)可溶，但在中性的皮下組織內(nèi)沉淀，從而延緩吸收,第七十五頁，共一百三十三頁。i),下游(xi224。)效應(yīng),Kurtzhals P et al. Diabetes 2000。)效應(yīng) (Saos/B10 cells),100,100,81 177。 1,58 177。,胰島素類似物的優(yōu)勢(yōush236。,內(nèi)容提要(n232。o),糖尿病診斷與分型 高血糖的毒性作用 胰島素類似物歷史(l236。)烷二酮類胰島素增敏劑 2. 腸促胰島素及DPPⅣ抑制劑 3. 非磺脲類胰島素促泌劑 4. 胰島素類似物及胰島素用藥新途徑 5. AMPK激動劑 6.鈉－葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑 7. 胰高血糖素受體拮抗劑 8. 生長抑素受體亞型－2（sst2）促效劑 9. 糖異生抑制劑 10.普蘭林肽(胰淀素類似物),第八十頁，共一百三十三頁。28:565573。109(Suppl 2):S288S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969。亞羅（Rosalyn Yalow）主持的所羅門恩（John Eng）先從墨西哥念珠毒蜥的毒液中找出一種新的激素，并將其命名為Exendin3，隨后他又把注意力轉(zhuǎn)到墨西哥念珠毒蜥的近親希拉毒蜥上。它們一次可以吃下約為自身體重1/3到一半的饕餮大餐，然后把能量儲存在肥大(f233。因此它一定有不同于其它的動物的糖調(diào)節(jié)機(jī)制。 進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，它的結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的GLP1有很大的相似度，而且可以與人的GLP1受體相結(jié)合，并有調(diào)節(jié)血糖的能力，但是(d224。shǐ)：腸促胰素及腸促胰素效應(yīng),第八十五頁，共一百三十三頁。,1986年Nauck 和 Creutzfeldt 等人發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)減弱(jiǎnru242。,腸促胰素效應(yīng): 口服葡萄糖和靜脈注射(j236。)葡萄糖效應(yīng)的比較,靜脈血糖(xu232。 SE。 Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986。ng) 進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌 腸促胰素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的 60％左右 腸促胰素有糖調(diào)節(jié)作用，包括葡萄糖依賴的促胰島素分泌作用,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986。,GLP1 及 GIP 的作用(zu242。ch225。21:311318。25:18161825.,第九十一頁，共一百三十三頁。26:29292940.,第九十二頁，共一百三十三頁。jiān) (min),0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,時(shí)間(sh237。,*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP1水平(shuǐp237。 SE。86:37173723.,第九十四頁，共一百三十三頁。,GIP的作用(zu242。)胃酸分泌 葡萄糖依賴性的胰島素刺激作用 調(diào)節(jié)脂肪代謝 促進(jìn)β細(xì)胞增生和存活 與GLP1作用不同的是, GIP不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空 研究顯示: 糖尿病動物模型及患者GIP分泌雖輕度受損，而GIP的作用消失或嚴(yán)重受損。y242。j236。 Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997。 Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998。ng)機(jī)制降低高血糖,GLP1 通過多種機(jī)制降低高血糖: 葡萄糖依賴的刺激胰島素分泌的作用 葡萄糖依賴的抑制胰高糖素分泌的作用 延緩胃排空 改善β細(xì)胞功能 增加 β 細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)其功能，促進(jìn)胰島新生（動物實(shí)驗(yàn)） 此外(cǐw224。),葡萄糖刺激胰島素分泌(fēnm236。435:583594。n)蛋白,K/ATP 通道(tōngd224。 MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002。y242。435:583594。nhuǎn)胃排空,時(shí)間(sh237。 SEM。 1996.,第一百零三頁，共一百三十三頁。)6周灌注 GLP1增加飽感減少攝食,時(shí)間(sh237。 Only data of patients treated with GLP1 shown. *p.05 for Week 0 versus Week 6。x249。 N=20。,GLP1可能(kěn233。68:3339。51:14431452.,第一百零六頁，共一百三十三頁。o)的糖尿病大鼠,7天齡大鼠的胰島素免疫組化,Tourrel C, et al. Diabetes. 2002。o),體外試驗(yàn)(sh236。144:51495158.,5,3,時(shí)間 (天),GLP1,,0,50,100,150,200,1,*,GLP1,第一百零八頁，共一百三十三頁。144:51495158.,3,5,時(shí)間(sh237。,GLP1的藥理作用及其不足(b249。i)DPP4快速降解 GLP1限制作用持續(xù),一次性皮下注射(p237。)后時(shí)間 (hour),Log Mean (SE) 血漿(xu232。 p.05. Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001。,快速滅活限制了GLP1 的臨床(l237。)滅活 (DPP4), 清除半衰期短 (~12 min),GLP1 必須持續(xù)(ch237。,113,目前以GLP1為通道改善血糖(xu232。)的GLP1 能模擬GLP1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類 GLP1受體激動劑艾塞那肽 延長內(nèi)源性GLP1活性的藥物 DPP4抑制劑,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003。)，包括GLP11 DPP4 是循環(huán)中具有完整生物活性GLP1的半衰期的主要決定因子1,激活GLP1受體 當(dāng)GLP1受體被激活時(shí)，可產(chǎn)生多種糖調(diào)節(jié)作用2 GLP1 受體激動劑可激活 GLP1 受體2 GLP1 受體激動劑不會(b249。368:16961705.,第一百一十四頁，共一百三十三頁。nɡ jiě),第一百一十六頁，共一百三十三頁。,白蛋白結(jié)合(ji233。ng) 與白蛋白結(jié)合 血漿半衰期長 對DPPⅣ穩(wěn)定,第一百一十九頁，共一百三十三頁。),腸促胰素GLP1及GIP 是體內(nèi)血糖調(diào)控機(jī)制的重要組成部分 主要的腸促胰素GLP1 表現(xiàn)出多重糖調(diào)節(jié)活性，有利于改善血糖控制 GLP1促進(jìn)胰島素分泌的作用是葡萄糖依賴的，只有當(dāng)血糖正常或升高時(shí)才有刺激胰島素分泌的作用 缺乏葡萄糖時(shí), GLP1信號系統(tǒng)對胰島素分泌作用輕微 由于DPP4快速滅活 GLP1，限制了它在治療方面的應(yīng)用 模擬GLP1作用并抵抗DPP4降解(ji224。n s249。 iDMS 胰島素紙條(zhǐ ti225。吸入的胰島素起效非?？?。n) 是人們喜歡的給藥方式 經(jīng)肝門靜脈起效（沒有周圍高胰島素血癥） 障礙 消化道的降解 吸收率低,第一百二十四頁，共一百三十三頁。 zh249。,胰島素增敏劑,不具有PPARγ親和力的新噻唑烷二酮類: BLX1002具有酪氨酸和烷二酮部分，但對PPARα、γ、δ受體并無親和力。)及肝毒性，對治療胰島素抵抗和相關(guān)并發(fā)癥有用。既能提高機(jī)體對胰島素的敏感性，又可以通過調(diào)節(jié)游離脂肪酸和甘油三酯的含量來降低白色脂肪的沉積，因此，可望具有既減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生又不誘導(dǎo)肥胖的作用。然而，其安全性和有效性尚未在人類試驗(yàn)中評價(jià)。o)。 胰高血糖素受體拮抗劑(NNC0926) 5.4生長抑素受體亞型－2（sst2）促效劑: sst2可選擇性抑制胰高糖素和降低血糖水平(shuǐp237。il225。oy249。,謝謝(xi232。ng)總結(jié),糖尿病防治新進(jìn)展。血漿AGE前體與AGE受體結(jié)合，改變內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的基因(jīyīn)表達(dá)。神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌因子，食物對小腸細(xì)胞直接的刺激作用