【正文】 b、鏈霉素：鏈霉素及其它氨苷。y237。 b、全身麻醉藥：孕婦臨產(chǎn)時給乙醚或環(huán)丙烷，可使新生兒發(fā)生抑制；經(jīng)常接觸這些藥物的孕婦，可能增加流產(chǎn)的發(fā)生率和嬰兒的先天性缺陷。,B 麻醉藥 a、局部麻醉藥：局部麻藥容易通過胎盤而引起胎兒高鐵血紅蛋白血癥，還可減少胎盤流而致胎兒受損。孕婦需用解熱鎮(zhèn)痛劑時，可以撲熱息痛代替水楊酸鹽類藥物。懷孕后期使用可增加產(chǎn)后出血，延緩分娩。,6）妊娠期間慎用或禁用的藥物 A 鎮(zhèn)痛藥類 a、阿片類：阿片及其生物堿對呼吸中樞有抑制作用，分娩時期，以免(yǐmiǎn)影響新生兒，孕婦對阿片如有依賴性，即時臨產(chǎn)時停用，新生兒也會出現(xiàn)戒斷癥狀，甚至死亡。 近幾年對胎兒體格發(fā)育的測定有很大進展，因而有可能觀察到藥物對胎兒生長發(fā)育的影響，現(xiàn)認為龍古丁、普萘洛爾、潑尼松及中樞神經(jīng)抑制藥均可影響胎兒發(fā)育，并要特別重視妊娠后半期對胎兒發(fā)育的危害性。ngy242。ngy242。,第一百一十四頁，共一百四十四頁。nzh242。 3）溶血：臨產(chǎn)期使用某些藥物如抗瘧藥、磺胺類、硝基呋喃類、解熱鎮(zhèn)痛藥如氨基比林、大劑量脂溶性維生素K等，對紅細胞缺乏葡萄糖6磷酸脫氫酶者可引起溶血。,2）神經(jīng)中樞抑制和神經(jīng)系統(tǒng)損害：胚胎期已經(jīng)出現(xiàn)胚胎的中樞神經(jīng)活動，妊娠期婦女服用鎮(zhèn)靜、安定、麻醉、止痛、抗組織胺或其他中樞神經(jīng)的制劑，可抑制胎兒神經(jīng)的活動，并改變腦的發(fā)育。另外幾種被列為妊娠期禁用及對胎兒有害藥物是：口服避孕藥片、某些活病毒疫苗（如風疹疫苗）、放射性碘、三美沙酮（治療小癲癇發(fā)作的抗驚厥藥）以及一些合成的甾體激素包括舒經(jīng)酚，都是孕婦禁用的藥物。,1）致畸：妊娠早期（即妊娠的頭3個月）是胚胎(pēitāi)器官和臟器的分化時期，最易受外來藥物的影響引起胎兒畸形。胚胎期（1757日）胎兒分化形成主要器官，藥物對此期的干擾可使形態(tài)不正常，如四肢不全，先天性心臟缺陷等，胎兒期，胎兒進一步發(fā)展成熟，雖然此期藥物對胎兒影響較小，但仍然應少用藥。i)存積造成損害。,第一百一十一頁，共一百四十四頁。但是，有些藥物代謝后其降解物具有毒性。o)孕婦用乙醚、巴比妥、鎂鹽、維生素B或維生素C后，胎兒的藥物濃度較母體高出一倍甚或數(shù)倍。有報道(b224。腎上腺內(nèi)代謝的酶作用物可能與肝相同。,第一百一十頁，共一百四十四頁。ngd249。臍靜脈經(jīng)門脈與下腔靜脈進入右心是主要通道。ngd249。,第一百零九頁，共一百四十四頁。而羊水內(nèi)的蛋白含量僅為母體蛋白值的1/101/20，故藥物以游離型形式為主。i)，且有相當多的藥物經(jīng)過代謝可形成有害物質(zhì)，而致胚胎死亡或致畸形。,第一百零八頁，共一百四十四頁。i)，一個途徑經(jīng)胎兒肝臟至下腔靜脈再至胎兒右心，另一途徑經(jīng)靜脈導管直接進入胎兒循環(huán)，不經(jīng)過肝臟，而胎兒肝臟自16周開始即有氧化物質(zhì)功能。,（2）胎盤絨毛及毛細血管的發(fā)育 （3）母體胎盤循環(huán)狀況：妊娠足月胎盤母體循環(huán)是靠兩者間壓力差推動的低壓系統(tǒng)，以每搏輸出量的10%15%流向子宮，而其中70%流向絨毛間隙，可達到600ml/min左右，絨毛間隙的容積約為150ml，所以血液可每分鐘交換34次，血流量充足，血流速度快，母胎間擴散快。甲氧芐青霉素及雙氯青霉素與蛋白結合率分別為40%及96%，故前者通過胎盤較快。n)。n)都很容易；分子量為7001000的物質(zhì)，如多肽及蛋白質(zhì)穿過胎盤(tāip225。,一般來說，小分子量物質(zhì)比大分子量物質(zhì)擴散速度快。)及其他未負電荷的小分子穿過胎盤的速度慢。Na+、K+及CL能透過胎盤，但這些離子比水、尿素(ni224。不溶于脂肪的藥物如琥珀膽堿，防已箭毒（dTubocurarine）及肝素是高度離子化的，這些化合物經(jīng)過胎盤非常慢。脂溶化合物容易經(jīng)胎盤擴散方式通過胎盤。,第一百零五頁，共一百四十四頁。因此，選擇藥物時須注意，如治療孕婦疾病可用潑尼松，治療胎兒疾病宜用地塞米松(d236。胎盤中有許許多多的有活力的酶系統(tǒng)，具有生物合成及降解藥物的功能，因此有些藥物通過胎盤代謝增加活性，而有些藥物則減低活性.如天然或人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇及潑尼松通過胎盤轉(zhuǎn)化為失活的11酮衍化物；地塞米松(d236。,第一百零四頁，共一百四十四頁。胎盤小孔與胃腸道及血腦屏障的小孔相似。 （3）胞飲作用：母體血漿中的大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)、病毒及抗體等被胎盤合體細胞吞裹入細胞內(nèi)，直接進入胎兒血中。,（2）主動轉(zhuǎn)運：物質(zhì)通過細胞質(zhì)膜從低濃度區(qū)逆方向擴散至高濃度處，需消耗能量。例如葡萄糖即是以這種方式通過胎盤。 另外，孕婦體內(nèi)還存在一種“促易擴散”現(xiàn)象。水、電解質(zhì)、氣體及分子量小于1000的藥物都是靠這種單純擴散方式通過(tōnggu242。)細胞膜從高濃度區(qū)被動地擴散至低濃度區(qū)。,第一百零二頁，共一百四十四頁。 ɡuǎn)內(nèi)皮細胞5層組成的生物膜。o x236。 xu232。,藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運部位是血管合體膜，它由合體細胞、合體細胞基底膜、絨毛間質(zhì)、毛細血管(m225。由于只有分子狀態(tài)的藥物通過，所以擴散速率依賴于游離藥物的濃度、藥物的脂溶性和藥物的電離程度。,3.2 藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運 在整個妊娠期，母體胎盤胎兒形成一個生物學和藥代動力學的單位(dānw232。 哺乳期乳汁也是藥物排泄的途徑，由于乳汁PH值比血漿略低，堿性藥物可自乳汁排泄，從而對新生兒產(chǎn)生一定影響。h233。 藥物還可通過膽汁自腸道排出。,3.1.4 藥物的排泄 腎臟是藥物的主要排泄器官。在妊娠葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性降低，肝臟酶系統(tǒng)功能變化，使肝臟生物轉(zhuǎn)化功能有所下降，易產(chǎn)生蓄積性中毒。)P450酶系統(tǒng)是促進藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，微粒體還存在水解酶及葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶。 肝臟微粒體的細胞色素(s232。,3.1.3 藥物的生物轉(zhuǎn)化 體內(nèi)藥物主要在肝臟進行生物轉(zhuǎn)化，而失去藥理活性并轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝產(chǎn)物而利于排出體外。 fen)增加的常用藥有：地西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛爾、水楊酸、磺胺異噁唑。游離藥物增多，使孕婦用藥效力增高。與蛋白結合的藥物是無活性的，藥物非結合部分(b249。,妊娠期血漿容積增加，使血漿白蛋白濃度減低，形成生理性的血漿蛋白低下。1/3的孕婦有水腫，可使細胞外的容量增加，水溶性藥物的Vd在正常人上比較小，而在孕婦則顯著增加，雖然清除沒有改變，但其延長。藥物吸收后進入增多的血漿、體液及脂肪組織中，使藥物稀釋程度增加。,3.1.2 藥物的分布 正常妊娠期血漿容積(r243。妊娠晚期，由于肺潮氣量和肺泡交換量的增加(zēngjiā)，吸氣量增加(zēngjiā)，使吸入性藥物吸收增加(zēngjiā)，可利用其它給藥途徑，使通過胃腸吸收藥物迅速達到有效水平。,第九十五頁，共一百四十四頁。導致這些差異的重要原因是由于胎兒生長發(fā)育的需要，孕婦體內(nèi)各系統(tǒng)(x236。,3 妊娠期與哺乳期的合理用藥 妊娠期與哺乳期是人類一生中的一段特殊時期，而使用藥物在多數(shù)情況下又不可避免，基于此及藥物作用的兩重性，臨床給藥時應充分考慮妊娠期及哺乳期母兒發(fā)生的一系列生理變化，由于用藥，孕婦的生理功能受到干擾而間接損害胎兒，或藥物透過胎盤直接影響胎兒，因此，慎重確定藥療方案。)使用劑量不準確；⑦用藥時對兒童特殊的藥動學、藥效學考慮不夠；⑧過多使用對兒童用藥安全性缺乏驗證的新上市藥品；⑨使用成人藥品，不遵醫(yī)囑等。通常問題包括：①對兒童疾病的臨床癥狀及疾病的演變評估不夠，導致診療上的失誤；②使用的藥物記錄不清、不全；③患兒對治療的反應及用藥過程中所產(chǎn)生的ADR監(jiān)測不夠；④處方用藥品種過多且存在不合理的情況，特別是多醫(yī)院多科室就醫(yī)的患兒；⑤對藥物制劑特別是復方制劑了解不夠，致相同成份藥物重復使用而致藥物過量；⑥各種原因的重復給藥、漏服或因喂藥方法不當引起嘔吐及適用于兒童使用的藥品規(guī)格較少等，均易造成兒童實際(sh237。,第九十三頁，共一百四十四頁。)或漏診。涉及大部分兒童藥物，尤其是使用最廣的解熱止痛藥和抗生素等。,第九十二頁，共一百四十四頁。有的根據(jù)病情，劑量不所不同，腎功能受損時，應根據(jù)受損程度減少劑量。有的藥物應用目的不同，劑量亦不同，如阿司匹林(ā sī pǐ l237。如復方甘草合劑、驅(qū)蛔靈、硫酸鎂等可按年齡遞增。,第九十一頁，共一百四十四頁。,2.5.3 根據(jù)藥代動力學參數(shù)計算劑量 根據(jù)藥物已知的治療血藥濃度范圍以及給藥間隔時間，應用藥代動力學參數(shù)計算給藥劑量，包括單次給藥的劑量以及重復多次給藥的負荷劑量（首次(shǒu c236。)體重劑量計算劑量。體表面積法計算小兒劑量，一般認為比較合理，但體表面積計算起來比較麻煩，其前提是需要準確的小兒體重與身高數(shù)。千克(qiānk232。,第八十九頁，共一百四十四頁。,（3）按體表面積(mi224。計算結果對幼兒往往偏小，應用時亦宜結合具體情況適當調(diào)整。 按體重比例折算方法，可適用于從新生兒至成人。nl237。,第八十七頁，共一百四十四頁。n)。n)方法比較粗糙，僅適用于一般藥物的計算(j236。 根據(jù)年齡按比例由成人劑量折算小兒劑量的方法，由于個體差異，有較大差距，計算(j236。 （1）按年齡比例根據(jù)成人劑量折算： 出生1月，成人劑量的1/181/14；24歲，成人劑量的1/41/3； 16月，成人劑量的1/141/7；46歲，成人劑量的1/32/5；,第八十六頁，共一百四十四頁。sh224。只要進行小兒藥物臨床研究時，一般在成人Ⅰ期試驗后先確定成人劑量，再按體表面積來折算小兒劑量，毒性反應大的新藥酌情減少。,第八十五頁，共一百四十四頁。或者是隨著用藥經(jīng)驗的積累，可進行比較后選用，一般情況可多考慮近期國內(nèi)權威性的文獻為準。有時尚需考慮小兒的合作情況、濺灑等問題，量取誤差，考慮實際上能達到的用量。幼兒按千克體重劑量計算所得結果，往往稍為偏低，可采用千克體重劑量偏上或上限值計算。年長兒，特別是學齡兒童，算得的劑量往往稍微偏高，可采用千克體重劑量偏下或下限值。計算結果不一定是整數(shù)，為了(w232。,第八十四頁，共一百四十四頁。 （1）體重的估算：進行實際稱量，結果準確，故為臨床所常用。對這類藥物劑量得計算，比較簡單，以千克體重劑量乘以體重千克數(shù)即可。,2.5.1 已知千克(qiānk232。常用藥物劑量計算方法種類很多，可根據(jù)藥物的特性選用。兒科用藥劑量的計算，歷來是兒科醫(yī)務人員關注的問題。,2.5 兒科用藥劑量的計算方法 用藥后總希望患者體內(nèi)的血藥濃度盡快達到并保持在治療濃度范圍之內(nèi)，為此(w233。n)、吲哚美辛、氯霉素、四環(huán)素、卡那霉素、新霉素、鏈霉素、氯丙嗪、奮乃靜、苯巴比妥、水合氯醛、地西泮、氯氮平、利血平、二巰基丙醇、維生素K亞甲藍、甲基睪丸酮、苯甲酸鈉咖啡因、山梗菜堿、毛花苷丙、地高辛、甲磺丁脲、呋塞米等。使用外用藥時，時間不宜太長，因為嬰幼兒皮膚角化層薄，藥物很易透皮吸收，引起中毒。靜脈給藥時，一定要注意控制滴注速度，切不可過快過急。,2.4.3 選擇適宜的給藥途徑 一般來說，能吃奶的或耐受經(jīng)鼻飼給藥的嬰幼兒，經(jīng)胃腸給藥較安全，應盡量采用口服給藥。n)，也易導致小兒體內(nèi)血藥濃度過高，理想的做法是依據(jù)測定的體內(nèi)藥物濃度來調(diào)整給藥劑量與間隔時間。 2.4.2 選擇適宜的給藥劑量與間隔時間 小兒用藥劑量是一個既重要又復雜的問題，由于小兒的年齡、體重逐年增加，體質(zhì)強弱各有不同，因此很難用某一統(tǒng)一的公式來推斷，準確而又具體的給藥劑量，這就需要臨床醫(yī)師和藥師在實踐中具體問題，具體對待，因人而異。,第八十頁，共一百四十四頁。近年來由于耐氨芐西林的流感嗜血桿菌出現(xiàn)，氯霉素在新生兒中再度被啟用，但強調(diào)必須進行血藥濃度監(jiān)測，其治療藥物范圍為1025mg/L。,第七十九頁，共一百四十四頁。,2.3.5 神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應 新生兒的神經(jīng)系統(tǒng)仍在發(fā)育階段，且血腦屏障發(fā)育尚未成熟，藥物易透過血腦屏障并直接作用于較脆弱的中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應，如嗎啡類藥物易引起呼吸抑制；抗組胺藥、苯丙胺、氨茶堿、阿托品可致昏迷或驚厥；皮質(zhì)激素易引起手足搐搦；卡那霉素、慶大霉素等氨基糖苷類藥物易致聽神經(jīng)損害；呋喃妥因不但引起前額疼痛而且(233。,2.3.4 出血(chū xiě) 新生兒肝功能未完善，其凝血功能也不健全，故用藥稍不當即可引起出血，如服用阿司匹林等非甾體抗炎藥、抗凝血藥等可引起消化道出血，應用保泰松、皮質(zhì)激素類，三氟拉嗪、氯丙嗪、慶大霉素、卡那霉素、多粘菌素、青霉素、磺胺類藥、環(huán)磷酰胺、秋水仙堿、肝素等，甚至靜脈輸注高滲溶液均有可能導致顱內(nèi)出血、出血性壞死性腸炎。此外，因新生兒體內(nèi)的胃酸含量低，使還原硝酸鹽的微生物能在胃腸道迅速生長，而使硝酸鹽轉(zhuǎn)化為可引起變性血紅蛋白的亞硝酸鹽。nɡ 224。,2.3.3 高鐵血紅蛋白癥 新生兒對導致高鐵血紅蛋白癥的藥物極敏感，其主要原因有：一是新生兒紅細胞內(nèi)的6磷酸葡萄糖脫氫酶和谷胱甘肽還原酶不足，致使亞鐵血紅蛋白易被氧化成高鐵血紅蛋白；其二是由于紅細胞內(nèi)高鐵血紅蛋白還原酶和促酶活性低，不能使高鐵血紅蛋白還原逆轉(zhuǎn)，若服用具有氧化作用的藥物，往往可引起高鐵血紅蛋白癥。 用量：白蛋白1g/kg加1020ml葡萄糖滴注，心衰者禁用，如無白蛋白可用血漿25ml/次滴注，12次/d。據(jù)研究1mg的白蛋白可與10mg膽紅素聯(lián)結，因而用白蛋白可減輕游離未結合膽紅素對腦細胞損傷(sǔnshāng)，預防核黃疸發(fā)生，但有的白蛋白制劑含防腐劑，而防腐劑本身應可能具奪位作用（如苯甲酸鈉）。,第七十五頁，共一百四十四頁。 3）減少膽紅素形成：近年發(fā)現(xiàn)錫原卟啉與膽紅素結構相似，能抑制微粒體血紅素加氧酶，降低血清膽紅素水平，用于新生兒ABO溶血也有效，用量如下：錫原卟啉0.5μmol/kg（相當于0.25ml/kg），一般用1次。)過程：常用的藥物為潑尼松或氫化可的松，但有人認為無效。,2）抑制溶血(r243?；钚蕴恳部蓽p少腸壁對未結合膽紅素的吸收，為輔助治療，臨床少用。 上述藥物對降低血清膽紅素較有效。孕婦于臨產(chǎn)前二周開始50100mg/d。li224。,苯巴比妥還可增加肝細胞內(nèi)蛋白含量，使肝細胞膜的通透性提高，從而增加肝細胞膜攝取未結合膽紅素的能力。o)物為苯巴比妥和尼可剎米，單獨應用苯巴比妥療效比單用尼可剎米好，兩藥聯(lián)合應用可提高效果。常用藥(y242。nɡ y224。酶誘導劑可誘導肝細胞微粒體，增加葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的合成，使未結合的膽紅素與葡萄糖醛酸的結合力增加。,第七十二頁，共一百四十四頁。njīng)抑制藥：吩噻嗪類（如氯丙嗪、丙氯拉嗪），地西泮、苯巴比妥、水合氯醛、乙醇、三溴乙醇、氯仿、氯丁醇等； ⑦其他：二巰丙醇、亞甲藍、對氨水楊酸、異煙肼、甲苯磺丁脲、奎尼丁、丙磺舒、合成維生素K、苯肼、乙酰苯肼、三硝基甲苯、甲睪酮、黃體酮、皮質(zhì)