【正文】 另外幾種被列為妊娠期禁用及對胎兒有害藥物是：口服避孕藥片 、 某些活病毒疫苗 （ 如風疹疫苗 ） 、 放射性碘 、 三美沙酮 （ 治療小癲癇發(fā)作的抗驚厥藥 ） 以及一些合成的甾體激素包括舒經(jīng)酚 ， 都是孕婦禁用的藥物 。 1） 致畸：妊娠早期 （ 即妊娠的頭 3個月 ）是胚胎器官和臟器的分化時期 ， 最易受外來藥物的影響引起胎兒畸形 。 妊娠期與哺乳期合理用藥的基本原則 妊娠期 （ 1）藥物對胎兒的不良影響 著床期（ 517日），藥物對胎兒的干擾能導致流產(chǎn)。例如，苯妥英鈉經(jīng)胎肝微粒酶作用，生成對羥基苯妥英鈉，后者可干擾葉酸代謝，競爭核酸合成酶，呈現(xiàn)致畸作用，尤其當并用苯巴比妥時，藥酶被誘導，苯妥英鈉轉(zhuǎn)化量增多，致畸作用也增強。多數(shù)藥物經(jīng)胎兒體內(nèi)代謝后其活性下降。但胎兒肝的酶缺乏，對藥物的代謝能力低，因而出現(xiàn)某些藥物的胎兒血濃度高于母體。 胎兒的藥物代謝 許多藥物的代謝在肝臟中進行，而胎盤和腎上腺也承當某些藥物的代謝任務(wù)，胎盤能代謝的僅限于幾類酶所作用的物質(zhì)，如甾體類、多環(huán)碳氫化合物。臍靜脈經(jīng)門脈與下腔靜脈進入右心是主要通道。妊娠12周后，藥物可被胎兒吞咽進入胃腸道，并被吸收入胎兒血循環(huán)，其代謝產(chǎn)物由胎尿中排出，排出的部分代謝物，又可被胎兒重吸收入胎兒血循環(huán)，形成羊水腸道循環(huán)。 藥物在胎兒體內(nèi)的吸收 藥物經(jīng)胎盤屏障轉(zhuǎn)運到胎兒體內(nèi)，并經(jīng)羊膜進入羊水中。不經(jīng)過胎肝的藥物，則對胎兒作用較大。 （ 2）胎盤絨毛及毛細血管的發(fā)育 （ 3）母體胎盤循環(huán)狀況：妊娠足月胎盤母體循環(huán)是靠兩者間壓力差推動的低壓系統(tǒng)，以每搏輸出量的 10%15%流向子宮，而其中 70%流向絨毛間隙，可達到 600ml/min左右，絨毛間隙的容積約為150ml，所以血液可每分鐘交換 34次，血流量充足，血流速度快，母胎間擴散快。 藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合能力的高低與通過胎盤量成反比，因與蛋白結(jié)合后分子量較大、不易通過胎盤。 一般來說，小分子量物質(zhì)比大分子量物質(zhì)擴散速度快。 電荷影響經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運的速度，離子化程度低的經(jīng)胎盤較快。相反，脂肪不溶解的物質(zhì)經(jīng)過胎盤較慢。 影響藥物經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運的因素 （ 1）藥物的理化性質(zhì)：藥物的脂溶性對轉(zhuǎn)運作用很重要。胎盤中有許許多多的有活力的酶系統(tǒng)，具有生物合成及降解藥物的功能，因此有些藥物通過胎盤代謝增加活性，而有些藥物則減低活性 .如天然或人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇及潑尼松通過胎盤轉(zhuǎn)化為失活的 11酮衍化物；地塞米松通過胎盤不經(jīng)代謝進入胎體。直徑約 1nm，只限于分子量小于100的分子才能通過。 （ 4）經(jīng)膜孔或細胞裂隙通過：這種轉(zhuǎn)運方式較少見。氨基酸、水溶性微生素、電解質(zhì) K+、 Na+及免疫球蛋白等，在胎兒血中濃度均高于母血，通過此形式經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運。例如葡萄糖即是以這種方式通過胎盤。 另外，孕婦體內(nèi)還存在一種“促易擴散”現(xiàn)象。絨毛間血竇中某物質(zhì)增多時，該物質(zhì)輸送到胎兒的速度增快；相反，胎兒體內(nèi)某物質(zhì)濃度增多時，則由母血經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運速度減低。 正常足月妊娠時絨毛的總交換面積可達 1012平方米 ， 其厚度由 25μm變?yōu)?2μm， 使母一胎間生物膜變薄 ， 交換更容易 。由于只有分子狀態(tài)的藥物通過，所以擴散速率依賴于游離藥物的濃度、藥物的脂溶性和藥物的電離程度。 哺乳期乳汁也是藥物排泄的途徑，由于乳汁PH值比血漿略低，堿性藥物可自乳汁排泄，從而對新生兒產(chǎn)生一定影響。 藥物還可通過膽汁自腸道排出。 藥物的排泄 腎臟是藥物的主要排泄器官。葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶可促進經(jīng)過氧化反應(yīng)的藥物與葡萄糖醛酸結(jié)合。生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱為消除。 試管試驗證實妊娠期藥物非結(jié)合部分增加的常用藥有：地西泮 、 苯妥英鈉 、 苯巴比妥 、 利多卡因 、 哌替啶 、 地塞米松 、 普萘洛爾 、 水楊酸 、 磺胺異噁唑 。 與蛋白結(jié)合的藥物是無活性的 ， 藥物非結(jié)合部分即游離藥物能起藥物效果及藥物不良反應(yīng) ， 并能經(jīng)胎盤輸送給胎兒 。 妊娠期血漿容積增加 ， 使血漿白蛋白濃度減低 ， 形成生理性的血漿蛋白低下 。這一影響如果沒有其他的藥代動力學變化補償，則藥物需要量應(yīng)高于非孕婦女。 藥物的分布 正常妊娠期血漿容積約增加 50%，體重平均增長 1020kg。 藥物的吸收 妊娠早期惡心、嘔吐可減少藥物的吸收；由于大量雌激素、孕激素的影響，胃酸和胃蛋白酶分泌量減少、胃蠕動減慢，使弱酸類藥物如水楊酸鈉吸收減少，腸蠕動減弱，增加藥物與粘膜的接觸機會，使弱堿類藥物如鎮(zhèn)痛、安眠類藥物的吸收增多。 與正常成年人相比，藥物在孕婦體內(nèi)代謝動力學有較大差異。通常問題包括：①對兒童疾病的臨床癥狀及疾病的演變評估不夠，導致診療上的失誤；②使用的藥物記錄不清、不全；③患兒對治療的反應(yīng)及用藥過程中所產(chǎn)生的 ADR監(jiān)測不夠；④處方用藥品種過多且存在不合理的情況，特別是多醫(yī)院多科室就醫(yī)的患兒；⑤對藥物制劑特別是復方制劑了解不夠，致相同成份藥物重復使用而致藥物過量；⑥各種原因的重復給藥、漏服或因喂藥方法不當引起嘔吐及適用于兒童使用的藥品規(guī)格較少等，均易造成兒童實際使用劑量不準確；⑦用藥時對兒童特殊的藥動學、藥效學考慮不夠；⑧過多使用對兒童用藥安全性缺乏驗證的新上市藥品；⑨使用成人藥品，不遵醫(yī)囑等。對某些不易察覺的不良反應(yīng)引起重視，如卡馬西平、丙戊酸鈉等抗癲癇藥物體內(nèi)持續(xù)保持高濃度，不但對肝、腎等產(chǎn)生不良反應(yīng)而且對兒童的認智能力有影響。涉及大部分兒童藥物，尤其是使用最廣的解熱止痛藥和抗生素等。所以，計算藥物劑量時應(yīng)根據(jù)具體情況進行具體分析，根據(jù)小兒生理特點、病情輕重、藥物作用及適用范圍，結(jié)合臨床經(jīng)驗，酌情運用，不可機械地千篇一律。有的藥物應(yīng)用目的不同，劑量亦不同，如阿司匹林。如復方甘草合劑、驅(qū)蛔靈、硫酸鎂等可按年齡遞增。 根據(jù)藥代動力學參數(shù)計算劑量 根據(jù)藥物已知的治療血藥濃度范圍以及給藥間隔時間，應(yīng)用藥代動力學參數(shù)計算給藥劑量，包括單次給藥的劑量以及重復多次給藥的負荷劑量（首次劑量，有的稱“突擊劑量”）與維持劑量，并結(jié)合血藥濃度監(jiān)測，進行個體化給藥方案設(shè)計，能使患者血藥濃度保持在有效、安全范圍以內(nèi)，這就是科學合理用藥。 體表面積法計算小兒劑量 ， 一般認為比較合理 ， 但體表面積計算起來比較麻煩 ， 其前提是需要準確的小兒體重與身高數(shù) 。 按體重折算劑量與按體表面積折算劑量 ， 存在一定的差異 。計算結(jié)果對幼兒往往偏小，應(yīng)用時亦宜結(jié)合具體情況適當調(diào)整。 按體重比例折算方法，可適用于從新生兒至成人。初次應(yīng)用劑量偏小，并可視藥物性質(zhì)、病兒情況適當調(diào)整。 （ 1）按年齡比例根據(jù)成人劑量折算： 出生 1月，成人劑量的 1/181/14； 24歲，成人劑量的 1/41/3； 16月，成人劑量的 1/141/7； 46歲，成人劑量的1/32/5； 6月 1歲，成人劑量的 1/71/5； 69歲，成人劑量的 2/51/2； 12歲，成人劑量的 1/51/4； 914歲，成人劑量的 1/22/3。只要進行小兒藥物臨床研究時，一般在成人 Ⅰ 期試驗后先確定成人劑量，再按體表面積來折算小兒劑量，毒性反應(yīng)大的新藥酌情減少。 必要時可測血藥濃度后選擇 。有些藥物 ， 其千克體重劑量在不同的文獻有一定的出入 ， 可能由于不同研究 ， 工作方法不同或個體差異 ， 所得結(jié)果不同 。 此外 ， 還需結(jié)合臨床經(jīng)驗或病情適當增減 ， 例如營養(yǎng)不良 ， 對藥物敏感性增加 ， 應(yīng)酌情減量： Ⅰ 度營養(yǎng)不良者減15%25%， Ⅱ 度營養(yǎng)不良者減 25%40%。 有時算得的劑量可能比成人劑量還大 ， 實際給藥時不得超過成人劑量 。 計算結(jié)果不一定是整數(shù) ， 為了方便用藥根據(jù)該藥物制劑規(guī)格 ， 稍加調(diào)整 。但對大多數(shù)診病兒，特別在冬季脫衣不便，實際稱量有一定的困難，可根據(jù)年齡對體重進行估算。這種方法比較方便、實用，是目前最常用的方法。 已知千克體重劑量的藥物 許多兒科常用藥物的兒童與新生兒千克劑量是已知的。由于小兒機體發(fā)育不夠成熟，其藥代動力學、藥效學、藥物感應(yīng)性與成人相比都有它的特殊性，個體差異大，許多藥物小兒劑量的計算，需視藥物的性質(zhì)而定。 兒科用藥劑量的計算方法 用藥后總希望患者體內(nèi)的血藥濃度盡快達到并保持在治療濃度范圍之內(nèi)，為此需要根據(jù)藥代動力學參數(shù)，結(jié)合患者具體情況制定給藥方案。使用外用藥時，時間不宜太長，因為嬰幼兒皮膚角化層薄，藥物很易透皮吸收，引起中毒。靜脈給藥時，一定要注意控制滴注速度，切不可過快過急。 選擇適宜的給藥途徑 一般來說，能吃奶的或耐受經(jīng)鼻飼給藥的嬰幼兒，經(jīng)胃腸給藥較安全，應(yīng)盡量采用口服給藥。 選擇適宜的給藥劑量與間隔時間 小兒用藥劑量是一個既重要又復雜的問題，由于小兒的年齡、體重逐年增加，體質(zhì)強弱各有不同，因此很難用某一統(tǒng)一的公式來推斷，準確而又具體的給藥劑量，這就需要臨床醫(yī)師和藥師在實踐中具體問題，具體對待，因人而異。如無血藥濃度監(jiān)測條件，除非無其他抗生素可供替代與選擇時絕不可應(yīng)用氯霉素。 灰嬰綜合征 氯霉素應(yīng)用于新生兒，可能出現(xiàn)厭食、嘔吐、腹脹、進而發(fā)展為循環(huán)衰竭，全身呈灰色稱為“灰嬰綜合征”，其死亡率很高，尤其劑量超過 100mg()時發(fā)生此癥機會更高；故一度曾被禁用于新生兒。 出血 新生兒肝功能未完善，其凝血功能也不健全，故用藥稍不當即可引起出血，如服用阿司匹林等非甾體抗炎藥、抗凝血藥等可引起消化道出血，應(yīng)用保泰松、皮質(zhì)激素類，三氟拉嗪、氯丙嗪、慶大霉素、卡那霉素、多粘菌素、青霉素、磺胺類藥、環(huán)磷酰胺、秋水仙堿、肝素等，甚至靜脈輸注高滲溶液均有可能導致顱內(nèi)出血、出血性壞死性腸炎。因此，新生兒應(yīng)用非那西丁、長效磺胺、亞甲藍、苯佐卡因以及與其類似的局麻藥、硝酸鹽、次硝酸鉍和經(jīng)皮吸收的含苯胺或氯苯胺化合物等具有氧化作用的藥物有誘發(fā)高鐵血紅蛋白的可能，應(yīng)慎重。 用量：白蛋白 1g/kg加 1020ml葡萄糖滴注，心衰者禁用，如無白蛋白可用血漿 25ml/次滴注， 12次 /d。據(jù)研究 1mg的白蛋白可與 10mg膽紅素聯(lián)結(jié)，因而用白蛋白可減輕游離未結(jié)合膽紅素對腦細胞損傷，預(yù)防核黃疸發(fā)生，但有的白蛋白制劑含防腐劑，而防腐劑本身應(yīng)可能具奪位作用（如苯甲酸鈉）。 r球蛋白 1g/kg， 68h內(nèi)靜脈滴注。用量如下 :潑尼松 ， 23次 /d；氫化可的松 1020mg/d，靜滴。活性炭也可減少腸壁對未結(jié)合膽紅素的吸收，為輔助治療，臨床少用。 上述藥物對降低血清膽紅素較有效。孕婦于臨產(chǎn)前二周開始 50100mg/d。 苯巴比妥還可增加肝細胞內(nèi)蛋白含量，使肝細胞膜的通透性提高，從而增加肝細胞膜攝取未結(jié)合膽紅素的能力。肝清除膽紅素的能力提高，其結(jié)果是血清游離膽紅素水平下降，一般須用藥 23d才開始顯效。 （ 2）新生兒黃疸的藥物治療 1）酶誘導劑：因新生兒肝微粒酶僅為成人的 1%2%，故未結(jié)合的膽紅素不能有效地與葡萄糖醛酸結(jié)合，而致高膽紅素血癥。 （ 1）易引起新生兒溶血或黃疸的藥物 ①解熱鎮(zhèn)痛藥：非那西丁、乙酰苯胺、阿司匹林、安替比林、辛可芬等； ②抗瘧藥：伯氨喹、戊烷喹、撲瘧喹、阿的平、奎寧等； ③抗菌藥：尤其是長效磺胺（如磺胺林）呋喃妥因、呋喃他酮、呋喃唑酮等； ④抗生素：新生霉素、氯霉素、四環(huán)素、青霉素、頭孢菌素、利福平等； ⑤砜類：氨苯砜、大艾松、普羅米佐等； ⑥中樞神經(jīng)抑制藥：吩噻嗪類（如氯丙嗪、丙氯拉嗪），地西泮、苯巴比妥、水合氯醛、乙醇、三溴乙醇、氯仿、氯丁醇等； ⑦其他：二巰丙醇、亞甲藍、對氨水楊酸、異煙肼、甲苯磺丁脲、奎尼丁、丙磺舒、合成維生素 K、苯肼、乙酰苯肼、三硝基甲苯、甲睪酮、黃體酮、皮質(zhì)激素、萘、砷、烴類化合物、四氯化碳、苯甲酸鈉、咖啡因、煙酸鈉、洛貝林、去乙酰毛花苷、毒毛花苷 K等。 、黃疸和核黃疸 胎兒出生后 23d出現(xiàn)生理性黃疸，大約 2周自然消退。 對藥物有超敏反應(yīng) 小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)尚未健全，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物敏感，用嗎啡可引起呼吸抑制；常規(guī)量的洋地黃即可出現(xiàn)中毒。新生兒尿液偏酸可促進弱堿性藥物的排泄而降低低弱酸性藥物的排泄。利尿劑的作用與藥物在腎組織中的濃度有關(guān)，因為 6個月內(nèi)嬰兒藥物的小管排泄達不到成人水平，因此，要達到最大的利尿效果，新生兒應(yīng)比一般按年齡折算所需劑量要大得多。如慶大霉素的 t177。 新生兒腎功能比成人低，因此影響所有經(jīng)腎排泄的藥物或活性代謝物的體內(nèi)消除。 腎排泄 腎排泄能力（單位體表面積）新生兒明顯低于成人。早產(chǎn)兒，一定程度上的嬰兒或成人，即有能力將氨茶堿代謝為咖啡因。 藥酶的誘導作用于出生前即已形成，其程度幾乎可達成人水平。如苯巴比妥、氨茶堿、