【正文】 Lieb igs Ann[M], 1953, 44~57 20 [12] Maercker, A。 Carless, H. A. J. Organic Photochemistry. XI. The Photocycloaddition of Benzophenone to Conjugated Dienes. J. Am. Chem. Sac[J], 1971 ,93, 4794~4801 [11] Wittig, G.。 Aldrich Chem.[J], 20xx, 3, 1~314 [10] (a) Eisch, J. J.。 Organoboron Compounds. Chem. Rev.[J], 1995, 95, 24572483.(b)Suzuki, A.。 Vol. 2, Part III, pp 2131119. (b) Negishi,E. Transition Metalcatalyzed Organometallic Reactions that Have Synthesis. . .[J], 20xx, 80, 233~ 257 [9] (a) Miyaura, N,。 Bock,M. G. A Sirnple and Highly Effective Route to . Tetrahedron Lett.[J], 1976, 7~10 [8] Negishi, E. PalladiumCatalyzed Reactions lnvolving Reductive of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis。 Gennari, C. Direct Synthesis of Zunsaturated Esters. A Useful Modification of the HornerErnmans Olefination. Tetrahedron Lett.[J], 1983, 24, 4405~4408 [7] (a) Peterson, . Carbonyl Olefination Reaction Using Compaunds..J. Org. Chem.[J],1968, 33, 780784. (b) Corey, E. J.。 Taber, T. R. Stereoselective Aldol . Stereochem. 1982, 13, 1115. (b) Mukaiyama, T. The Directed Aldol Reaction. Org. React[J], 1982, 28, 203~331 [5] Maryanoff, .。 Recent Advances in Efficient and Selective Synthesis of Di, Tri, and Tetrasubstituted Alkenes via PdCatalyzed AlkenylationCarbonyl Olefinatinn Synergy. Acc. . [J], 20xx, 41, 1474~1485 [4] (a) Evans, D. A.。 C. Wang.。 G. W. Wang.。 Oh, C. H. Arch. Pharm. Chem. Life Sci[J]. 20xx,340, 530~561 [3] Negishi, E.。 Cho, J. H.。 Hong, J. H.。 Oh, C. . Med. Chem. Lett.[J]. 20xx, 19, 2558~2567 [2] Park, H. B.。 Cho, J. H.。 19 參考文獻 [1] Kim, S. Y.。一些與目前使用的藥物有相似療效的螺環(huán)化合物合成工藝簡單而且 原料易得，這將會大幅度降低生產(chǎn)成本，不僅會產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟效益，而且可以減少對環(huán)境的影響 。同時為了避免芐基被還原而脫去，不能再升高溫度和壓力，改為鐵粉化學還原法，反應時間較短，收率亦比較高。 附圖 Ⅻ LCMS： ([M+H]+： 245) 附圖 ⅩⅢ 1H NMR (400 MHz,CDCl3)： δ ~ (m, 4H), (s, 2H), ~ (m, 4 H), (s, 2H)(s, 2H), ~(m, 5H). 實驗小 結(jié) 硝基的還原要選擇性還原，首先采用的加氫還原法，在室溫、 1atm下反應進行緩慢，產(chǎn)物主要停留在 ArNO 和 ArNHOH 階段 ，沒有目標產(chǎn)物生成。 附圖 Ⅷ LCMS： ([M+H]+： 305) 附圖 Ⅸ 1H NMR (400 MHz, DMSO)： δ ~(m, 4H), (s, 2H), ~ (s, 4 H), 16 (s, 2H)(s, 2H), ~(m, 5H). (Scheme42) 合成方法二 (Scheme43) 由于合成一的結(jié)果可知應該加劇反應條件，但由于氫化可能會把芐基上的碳還原，查閱相似化合物合成知在 50psi， 50℃ 條件下，芐基會被還原掉，因此本反應采用 40 psi，40℃ 條件下進行，在氫化室反應 24 h 后， LCMS 顯示反應主要產(chǎn)物仍然不是所要的目標化合物，此合成路線同樣失敗。經(jīng)過 LCMS， 1H NMR 和二維核磁 （附圖 Ⅹ ） 分析，得到的兩種主要化合物為 (Scheme42)。過濾除去鈀炭，反應溶液用乙酸乙酯萃取， 有機層用飽和食鹽水洗一遍，再用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。常溫常壓下在氫氣流中反應 24 h。 乙基 2(1芐基 4(硝基甲基 )哌啶基 )乙酸 酯為上步反應制得， 除特別說明外，所有試劑與溶劑均為市售分析純試劑 。加入TBAF 的反應較好，但使用碳酸鈉和氫氧化鈉的反應幾乎沒有發(fā)生，可能原因是采用 THF溶劑，堿不能電離，所以反應無法進行，因此 乙基 2(1芐基 4(硝基甲基 )哌啶基 )乙酸 酯的合成采用 TBAF 催化的 1,4共軛加成反應。 TLC監(jiān)測 顯示體系中原料大量剩余，幾乎沒有新產(chǎn)物生成，反應失敗。 (Scheme32) 合成方法二 (Scheme33) 將 g( mmol)氫氧化鈉 加入到 20 mL 無水 THF 溶液中，充分攪拌后加入 1 g( mmol)乙基 2 (1芐基哌啶 4亞基 )乙酸 酯 。體系在 氮氣保護下 70℃ 回流 12 h。殘留物經(jīng)過柱色譜分離后得到化合物 3(pound 3) g ，淡黃色油狀液體，收率 88%。 實驗部分 合成方法一 (Scheme31) 將 g( mmol)四丁基氟化銨 （ TBAF） 三水合物溶解在 20 mL無水 THF后和 g( mmol)硝基甲烷， g( mmol)乙基 2 (1芐基哌啶 4亞基 )乙酸 酯 一起加入 30 mL無水 THF中。 13 第 3章 乙基 2(1芐基 4(硝基甲基 )哌啶基 )乙酸 酯 的合成 試劑與儀器 Bruker 400 DMx核磁共振儀 ； ZFQ971旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 ； Biotage快速制備色譜 ； 安捷倫QTOF6510型液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀。 HornerWadsworthEmmons反應對操作條件較寬松，同時活性也比 wittig試劑高。因為 wittig試劑對水很敏感，操作要在無水無氧條件下進行，對條件要求比較嚴 格，操作復雜。殘留物經(jīng)過柱色譜分離后得到化合物 2（ pound 2） g ，黃色油狀液體，收率 %。混合物在室溫下攪拌均勻后加熱 70℃ 回流 20分鐘，待體系冷卻后，緩慢加入 g ( mmol) 1芐基 4哌啶酮，加熱回流 h。粗品經(jīng)過柱色譜分離后得到化合物 2（ pound 2） g，黃色油狀液體，收率 84%。當 TLC板顯示反應完全后， LCMS表明主要產(chǎn)物 MS為所需合成物質(zhì)。體系在氮氣保護下室溫反應 12 h， TLC顯示原料幾乎沒有反應，接著 將體系 加熱到 60℃ 回流 3h， TLC顯示反應仍舊很少進行， LCMS中化合物 2的MS（ [M+H]+： 260） （附圖Ⅰ ） 只有 7%， 所以反應失敗 (Scheme21)。 除特別說明外，所有試劑與溶劑均為市售分析純試劑 。 合成設計 通過對以上反應機理的 研究，本論文計劃由 1芐基 4哌啶酮通過羰基烯烴化、 1,4共軛加成反應、硝基還原等一系列反應，制得目標化合物 8芐基 2,8二氮雜螺 [4,5]癸烷 3酮。因此需要控制堿性時，用 Na2S2 為好，此外可以通過加入一些強酸弱堿鹽來調(diào)節(jié)堿度 [31]，如： NH4Cl、 MgSO4 等。 理論解釋： 4 ArNO2 + 6 S2 + 7 H2O → 4 ArNH 2 + 3 S2O32 + 6OH 通過實驗測得，以 NH2HS 和 NaHS 水溶液的堿性最弱 [31]，而 Na2S， Na2S2 及多硫化鈉水溶液的堿性較強。在硫化堿還原中，硫化物是電子攻擊者，水或醇是質(zhì)子的供給者，還原反應后硫化物被氧化成硫代硫酸鹽 [30]。還原 1 mol 硝基物為氨基物理論上需要 2. 25 mol Fe，實際用量為 3~4 mo1 將 2,4硝基氟苯還原 2氟 5 硝基苯胺，還原鐵粉與硝基物的摩爾比在~3. 5 之間為宜，且應分批加入 [29]。 (Scheme115) Hung[28]等研究鐵粉還原降解硝基苯動力學時發(fā)現(xiàn)超聲波的使用可以提高反應的速率。雖然使用 NH4Cl和 FeCl2 時還原速度 9 最快，在某些情況下也需要采用其他電解質(zhì)。另外灰鑄鐵質(zhì)脆，易被粉碎，增加接觸面積，加快反應速率。對于某些硝基物， 需要加入有機溶劑來增加硝基物的溶解度，提高反應活性。吸電子基團使氮上的正電荷增加，接受電子能力增強，反應容易進行 [25]；給電子基團使氮上的正電荷減少，受電子能力減弱，反應不易進行。 還原過程：在有效攪拌下，向含有電解質(zhì)的水溶液中分批交替地加入硝基化合物和鐵屑，在沸騰溫度下進行反應。 金屬還原法 鐵屑還原優(yōu)點是工藝簡單、適用面廣、副反應少、對設備要求低等，二甲苯胺、間氨基苯磺酸及一些萘系胺類中間體仍用該法生產(chǎn)。 壓力對加氫反