【正文】 ? 由于預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)受控程度高，故采用生產(chǎn)時(shí)同步驗(yàn)證的方法，對滅菌前藥液中的含菌量進(jìn)行檢測 ? 監(jiān)控灌封間層流臺 ? 年度滅菌前藥液中的含菌量數(shù)據(jù)回顧 74 3/3/2023 總結(jié) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 ? 歐美 GMP的最新發(fā)展 ? 已在歐美制藥工業(yè)和監(jiān)管部門普遍應(yīng)用 ? 以科學(xué)為基礎(chǔ)，行業(yè)和監(jiān)管溝通、達(dá)成共識的思想基礎(chǔ) ? 達(dá)到質(zhì)量期望和成本的合理平衡 75 3/3/2023 謝謝！ 76 3/3/2023 演講完畢，謝謝觀看！ 。 ? 實(shí)際檢查中，歐盟不很關(guān)注是否達(dá)到靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn) 68 3/3/2023 無菌灌裝區(qū)能產(chǎn)品最終滅菌產(chǎn)品嗎？ ? 風(fēng)險(xiǎn)：增加了無菌生產(chǎn)環(huán)境的污染概率 ? 原因：生產(chǎn)活動增加 ? 動因：增加設(shè)備利用率，降低成本 ? 措施 ? 足夠的生產(chǎn)活動空間 ? 合理的生產(chǎn)計(jì)劃：足夠的環(huán)境凈化時(shí)間，有環(huán)境驗(yàn)證與監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)支持 ? 避免污染：一切按無菌灌裝工藝的要求操作 69 3/3/2023 物料管理中的應(yīng)用 ? 歐盟企業(yè)通常采用供應(yīng)商年度 GMP風(fēng)險(xiǎn)評估方式，確定審計(jì)計(jì)劃 ? 政府監(jiān)管部門、企業(yè)和原料生產(chǎn)商都樂意采用風(fēng)險(xiǎn)評估方式 ? 目的：減少資源浪費(fèi) ? 限于政府檢查資源，要求 QP代替政府評估原料供應(yīng)商的 GMP狀態(tài)，簽署 QP Declaration 70 3/3/2023 年度原料供應(yīng)商 GMP評估表 分值 得分 生產(chǎn)工藝關(guān)鍵性 無菌原料藥 10 由基因轉(zhuǎn)移有機(jī)體發(fā)酵或生產(chǎn)的原料藥 10 非基因轉(zhuǎn)移物發(fā)酵 3 有機(jī)合成或從生物原料中萃取 6 無機(jī)合成 9 成鹽沉淀 12 上次審計(jì)情況 過去 2年內(nèi)進(jìn)行過審計(jì) 20 過去 3年內(nèi)進(jìn)行過審計(jì) 16 從未審計(jì) 0 CAPA情況 未糾正的重要缺陷： 0 5 未糾正的重要缺陷： 1或 2 3 未糾正的重要缺陷： 3或 4 1 未糾正的重要缺陷： 5或更多 0 71 3/3/2023 年度原料供應(yīng)商 GMP評估表（續(xù)） 分值 得分 原料質(zhì)量檢驗(yàn) 無 OOS 10 OOS率 % 7 OOS率 1% 4 OOS率 1% 0 GMP和其他質(zhì)量認(rèn)證 官方 GMP證 10 ISO 9001證 5 USFDA EIR 5 DMF， COS或 CEP 20 上次審計(jì)后工藝重要變更 5 總得分 得分 71100： GMP狀態(tài)良好，本年度無需進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì) 得分 4170： GMP狀態(tài)不很好，但本年尚無需進(jìn)行審計(jì)。（等同于動態(tài)的 B級） 66 3/3/2023 趨勢 ? B級區(qū)污染風(fēng)險(xiǎn)太高－否定了 B級環(huán)境動態(tài)下能實(shí)現(xiàn)無菌，進(jìn)行無菌操作的概念 ? 對無菌操作的保護(hù)的要求越來越強(qiáng)化 ? 動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)控取代靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn) ? 充分認(rèn)識到：非最終滅菌產(chǎn)品的無菌保證很大程度上取決于無菌操作區(qū)污染微生物的概率，而該概率受其外圍環(huán)境微生物污染狀況的影響 ? 對最終滅菌產(chǎn)品的環(huán)境要求弱化 ? 歐洲制袋 /灌裝連續(xù)化 LVP已不要求 A級保護(hù) 67 3/3/2023 結(jié)論 ? 歐美對核心區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控要求基本相同，WHO的標(biāo)準(zhǔn)略低。 ? 2023版比 1997版增加了 A級區(qū)連續(xù)空氣微粒監(jiān)測的要求，并建議對 B級區(qū)也進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測 。 62 3/3/2023 歐盟 GMP （ 1997,2023) ? 空氣微粒標(biāo)準(zhǔn)與 WHO GMP 相同 2023 級別 b 空氣樣 CFU/m3 沉降碟 (?90mm) CFU/4小時(shí) c 接觸碟 (?55mm) CFU/碟 5指手套 CFU/手套 A ?1 ?1 ?1 ?1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 － D 200 100 50 － 63 3/3/2023 歐盟 GMP （ 1997,2023) ? 層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應(yīng)均勻送風(fēng)，風(fēng)速為 ?20％m/s(指導(dǎo)值 ) ? B級區(qū)：指無菌配制和灌裝中 A級區(qū)所處的背景環(huán)境 ? 為了達(dá)到 B、 C、 D級區(qū)的要求，換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員的數(shù)量來決定。每一潔凈室通常至少每小時(shí)換氣 20次，氣流形式良好，并配有合適的高效過濾器。 ? 非最終滅菌產(chǎn)品無菌過濾后，產(chǎn)品必須在無菌條件下的A 級 /B級背景，或 B級 /C級背景進(jìn)行處理和灌裝。 ? 為達(dá)到 B、 C和 D級區(qū)的要求，每一房間的換氣次數(shù)一般應(yīng)不低于 20次 /小時(shí)，而且應(yīng)有良好的氣流型式和合適的過濾器 (高效空氣粒子過濾器 )。 ? 質(zhì)量評價(jià)人員有足夠的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn) 41 3/3/2023 產(chǎn)品質(zhì)量回顧 PQR ? 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的形式之一 ? 通過年度質(zhì)量回顧評估產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)水平是否可接受，是否需要特定的 CAPA ? 生產(chǎn)企業(yè)專人撰寫，企業(yè) QP和 MT批準(zhǔn)，上級 QM批準(zhǔn) 42 3/3/2023 產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告 主要內(nèi)容 ? 生產(chǎn)情況統(tǒng)計(jì) ? 質(zhì)量綜述 ? 原料和包裝材料：各物料接受、放行和使用情況；供應(yīng)商變更、重大偏差；供應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)評估 ? 關(guān)鍵中間控制 IPC和成品檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì) ? 滅菌前微生物計(jì)數(shù)結(jié)果統(tǒng)計(jì)－專題報(bào)告 ? 滅菌前微生物耐熱性測試 ? 無菌檢查結(jié)果統(tǒng)計(jì)－專題報(bào)告， OOS調(diào)查報(bào)告 43 3/3/2023 產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告 ? 質(zhì)量綜述－ IPC和成品檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì) ? 各項(xiàng)理化檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì) ? 趨勢分析 ..\..\Intralipid\annual quality review\Appendixes IL 20%Quality Data ? 與上年度數(shù)據(jù)比較，結(jié)論 ? 報(bào)廢批次及偏差綜述 ? 偏差綜述報(bào)告，偏差調(diào)查報(bào)告 ? 工藝和檢驗(yàn)方法變更 ? 藥品補(bǔ)充申請 ? 上市后穩(wěn)定性試驗(yàn)（ Ongoing stability study) ? 穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃和批號情況，階段性結(jié)果及趨勢 ? 質(zhì)量相關(guān)投訴、退貨和召回統(tǒng)計(jì)及分析 44 3/3/2023 產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告 ? 質(zhì)量綜述 ? 上年度糾正措施落實(shí)情況及效果評估 ?