【正文】 （系統(tǒng)號： ） 95 96 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH 。 ? 如房間引入新設(shè)備，可能需要再驗證 92 房間、設(shè)施的再驗證（ 2） ? 壓縮空氣 ? 當系統(tǒng)變更或維修時會對制備或分配的物料的質(zhì)量有影響 ? 根據(jù)測試結(jié)果，對驗證過的狀態(tài)有疑問 ? 再驗證周期如下： o 供應(yīng)物料的系統(tǒng)或供應(yīng)的物料與產(chǎn)品有接觸或供應(yīng)物料的系統(tǒng)或供應(yīng)的物料接觸與產(chǎn)品接觸的表面 —— 每 5年進行一次再驗證 o 如果日常監(jiān)測結(jié)果符合要求，年度數(shù)據(jù)回顧可用于再驗證 o 其他供應(yīng)和處理系統(tǒng) —— 無要求 ? 純化水系統(tǒng) ? 當技術(shù)變更對關(guān)鍵參數(shù)有影響 ? 系統(tǒng)維修時對系統(tǒng)功能有影響可以說對水的質(zhì)量有影響 ? 使用的工藝或原料變更時對水的質(zhì)量有影響 ? 因有質(zhì)量問題的出現(xiàn)或趨勢對驗證的狀態(tài)表示懷疑 ? 固定間隔：純化水系統(tǒng)再驗證周期為 3年 93 房間、設(shè)施的再驗證（ 3） ? 生產(chǎn)設(shè)備 每 3年至 5年 ? 實驗室儀器、設(shè)備 ? 周期性校準及儀器功能測試：每 1～ 12月 ? 濕熱、干熱滅菌鍋：每年 ? 其他儀器、設(shè)備：每 5年 94 驗證實例 ： ? 一期擴建項目投入使用前，對新的生產(chǎn)區(qū)走廊、辦公室、初級包裝間（ CCE） 及次級包裝間（ CCF） 的運行驗證（系統(tǒng)號： 、 、 、 ） ? 在保持 15rpm的情況下，將壓片前的混合時間從 15秒增至 1分鐘，即重復(fù)批量為60250kg生產(chǎn)過程 3個循環(huán)完成（系統(tǒng)號： ） ? 實驗室純水系統(tǒng)更換反滲透柱，對其產(chǎn)水水質(zhì)、回水水質(zhì)及代表性使用點水質(zhì)的驗證。 ? 有關(guān)工藝設(shè)備變更 ? 引進新設(shè)備 ? 分析方法或產(chǎn)品質(zhì)量標準的變更 ? 影響產(chǎn)品質(zhì)量的起始原料的變更 ? 重復(fù)出現(xiàn)的產(chǎn)品質(zhì)量問題，導(dǎo)致對驗證過的狀態(tài)的懷疑 ? 周期性再驗證 下述情況的定期的產(chǎn)品質(zhì)量回顧和控制系統(tǒng)回顧可作為再驗證 ? 技術(shù)無變更 ? 工藝無變更 ? 影響產(chǎn)品的質(zhì)量的起始原料無變更 ? 無重復(fù)產(chǎn)品質(zhì)量問題 至少每 5年對驗證狀態(tài)進行評估，并有文件記錄！ 91 房間、設(shè)施的再驗證（ 1） ? 房間 ? 當系統(tǒng)變更或維修可能影響空氣的質(zhì)量 ? 長期關(guān)閉 ? 根據(jù)分析測試結(jié)果，對驗證過的狀態(tài)有疑問 ? 應(yīng)定期進行潔凈室驗證，具體如下： 潔凈區(qū)級別 再驗證間隔 D 每 3年 E 每 5年 日常監(jiān)測結(jié)果的年度回顧報告可視為再驗證。 ? 依據(jù)被檢測的成分、表面（材料、粗糙程度 )的類型和特性、取樣（包括取樣方法和 取樣材料）和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于表面的殘留 量。 此外，下面的限度決不能超過 ? 細菌總數(shù)： ? 50 cfu / 25cm2 (D級潔凈區(qū)）（ cfu =菌落形成單位） ? 100 cfu / 25cm2 (E級潔凈區(qū)） ? 酵母菌和霉菌 ? 10 cfu / 25cm2 ? 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌 不能檢出 / 25cm2 ? 沖洗取樣 清潔后最后的沖洗水或閑置后第一次的沖洗水必須符合純化水的要求。最大污 染將不超過 10ppm（ 百萬分之一） ? 清潔劑 下一產(chǎn)品中清潔劑的最大污染一定不能超過 100ppm。 86 驗證循環(huán)數(shù) ? 活性成分的化學(xué)分析 ? 參考產(chǎn)品： 3個循環(huán) ? 每一個附加的活性成分 1個循環(huán) ? 清潔劑的化學(xué)分析 在參考產(chǎn)品的清潔驗證期間，對 每一設(shè)備組 執(zhí)行 3個循環(huán)驗證（與產(chǎn)品無關(guān)） ? 微生物分析 共進行 3個循環(huán)，其中兩個循環(huán)在清潔后應(yīng)立即進行，另一個循環(huán)在清潔后 閑置 72小時后進行（與產(chǎn)品無關(guān)） 87 接受標準 （ 1） ? 肉眼檢查 沒有產(chǎn)品殘留，某些材料（如特氟龍）的顏色變化是可以接受的。 ? 每一設(shè)備類型或設(shè)備組應(yīng)指定一種參考產(chǎn)品。 85 參考產(chǎn)品的定義 ? 從經(jīng)驗知，在所有需采用同樣清潔程序的產(chǎn)品中最難以清潔的產(chǎn)品將被指定 為參考產(chǎn)品。 ? 在如下情況下需要驗證與產(chǎn)品直接接觸的表面的清潔程序，而驗證范圍也可能不同： ? 產(chǎn)品變更 ? 處方變更 ? 劑量變更 ? 在如下情況下清潔程序需要被評估： ? 在同一產(chǎn)品不同批次之間 ? 在安裝、維護和修理設(shè)備前、后 84 清潔及清潔程序的一般要求 ? 通常，設(shè)備用完后應(yīng)馬上清潔； ? 如果用水清潔，清潔后系統(tǒng)中應(yīng)無殘留的水； ? 無論在哪，設(shè)備在儲存前應(yīng)干燥； ? 直接接觸產(chǎn)品的表面的清潔必須認真按照已建立的并經(jīng)過驗證的操作方法進行清潔； ? 操作者應(yīng)接受必要的培訓(xùn)以確保清潔過程差異最??； ? 清潔程序根據(jù)如下情況而有所不同 ? 變更產(chǎn)品（不同的藥品） ? 配方變更（活性成分不變，輔料不同） ? 強度變更（活性成分和非活性成分不變，但劑量不同） ? 同一產(chǎn)品不同批號間的清潔 ? 設(shè)備安裝，維護和維修前、后的清潔 ? 容器和其他設(shè)備搬離和移入指定生產(chǎn)區(qū)域的清潔 ? 由于清潔能力可能發(fā)生變更，為了避免交叉污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備最后一次使用后與清潔之前的最大間 隔時間。 ? 對已驗證的清潔程序的變更要進行控制。 ? 一旦發(fā)現(xiàn)實驗結(jié)果超標，應(yīng)立即向?qū)嶒炇抑鞴軋蟾?,由實驗室主管或其指定代理人決定下一步所采取的措施 ? 開始 OoS調(diào)查 ?? 70 超標結(jié)果（ OoS）調(diào)查之取樣錯誤調(diào)查 不正常的樣品，包括器皿和標簽 ? 是 ? 否 不正常的樣品制備，樣品不均勻 ? 是 ? 否 樣品在實驗室的儲存不正確 ? 是 ? 否 被此錯誤影響的其他批次產(chǎn)品： 備注： 第一個操作者： 第二個操作者： ( 簽名 / 日期 ): ( 簽名 / 日期 ): 71 生產(chǎn)信息 系列號： 如果無關(guān)，以下不填?？梢允嵌康幕蚨ㄐ缘慕Y(jié)果。 生產(chǎn)商資質(zhì)認定程序流程圖 57 出現(xiàn)以下變更須通知拜耳公司 ? 許可證更新 ? 關(guān)鍵物料 ? 生產(chǎn)工藝 ? 生產(chǎn)車間 ? 生產(chǎn)設(shè)備 ? 檢驗方法 ? 包裝方式 ? 其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量因素 只有得到拜耳公司書面批準才能實施變更！ 生產(chǎn)商的變更管理要求 58 1. 生產(chǎn)商信息概況 2. 生產(chǎn)信息 3. 人員和衛(wèi)生 4. 質(zhì)量保證和控制 5. 投訴的處理 生產(chǎn)商問卷調(diào)查表 包材 1. 生產(chǎn)商信息概況 2. 質(zhì)量保證系統(tǒng) 3. 人員和衛(wèi)生 4. 廠房和設(shè)施 5. 生產(chǎn)和分析設(shè)備 6. 來料控制 7. 生產(chǎn)和中間過程控制 8. 包裝，標識 , 儲存和發(fā)貨 9. 成分的質(zhì)量控制 10. 缺陷物料投訴的管理 11. 文件 原輔材料 調(diào)查表附件 : 1. 公司營業(yè)執(zhí)照和產(chǎn)品注冊證 2. 組織結(jié)構(gòu)圖 3. 工廠平面布局圖 4. 生產(chǎn)工藝流程圖 5. 主要生產(chǎn)設(shè)備和 QC檢驗設(shè)備清單 6. 該廠所生產(chǎn)的產(chǎn)品明細 7. 成品檢驗報告樣本 8. 與標準方法有差異的分析方法的明細 59 現(xiàn)場審核 Not OK OK 存檔 6 周內(nèi)完成書面報告 新 生產(chǎn)商 現(xiàn)有 生產(chǎn)商 調(diào)查表 生產(chǎn)商 審核年度計劃 .. 停止 成立審核組 審核日程 提交給主管 報告復(fù)印件至 QA存檔 原始報告發(fā)放給 生產(chǎn)商 生產(chǎn)商 在 4 周內(nèi)給出反饋 生產(chǎn)商審核程序流程圖 60 1. 國際生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件 : * 批準的合格生產(chǎn)商 * 六批可比性數(shù)據(jù) * 確認數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報告已批準 * 更新檢驗規(guī)程 從合格的生產(chǎn)商報告書進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移 2. 本土生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件 * 批準為合格生產(chǎn)商已 5年 * 2年無 1批拒收發(fā)生 * 2年無嚴重投訴 * 6批數(shù)據(jù)可比性 * 確認數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報告已批準 * 更新檢驗規(guī)程 3. 其他要求 * 拜耳公司注冊檢測方法與生產(chǎn)商采納的歐洲 /美國 /英國 /日本藥典相同 * 每年至少 1批進行理化微生物全檢 * 如果發(fā)現(xiàn)檢測結(jié)果和質(zhì)量標準存在偏差 ,需對數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移進行再次評估 * 可進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)商應(yīng)每 2年進行回顧 61 ? 協(xié)議通則 ? 協(xié)議內(nèi)容 ? 變更管理 ? 原輔料及包裝材料 ? 制造，制造程序及批生產(chǎn)記錄 ? 質(zhì)量控制及報告 質(zhì)量協(xié)議及采購標準（ 1） ? 活性成分、混合粉、半成品及成品需與生產(chǎn)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，該協(xié)議包括 ? 文件、差異及留樣 ? 貯存及運輸條件 ? 委托第三方加工 ? 藥物安全、投訴、藥物副反應(yīng)及執(zhí)行政府規(guī)章 ? 罰則 ? 協(xié)議 ? 附錄 a. 聯(lián)系人及責(zé)任人 b. 協(xié)議中的產(chǎn)品目錄 c. 雙方質(zhì)量責(zé)任 d. 委托第三方加工 62 ? 雙方批準人日期 ? 物料質(zhì)量標準 ? 生產(chǎn)商名稱及廠址 ? 檢驗報告書 ? 包裝材料及包裝規(guī)格 ? 物料的標簽 ? 運輸?shù)耐斜P要求 ? 最少剩余有效期 ? 變更管理 質(zhì)量協(xié)議及采購標準（ 2） ? 輔料、包裝材料 63 QC的管理系統(tǒng) ? 人員的